貴詩媛，潘 靜

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430060；2.武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430030)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是由自身免疫介導(dǎo)的，是一種彌漫性結(jié)締組織病，其突出表現(xiàn)為免疫性炎癥反應(yīng)。該病臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，以發(fā)熱和面部蝶形紅斑為典型表現(xiàn)，不僅損害患者皮膚、黏膜及關(guān)節(jié)，還常對(duì)內(nèi)臟造成損害，以心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)較為多見，最終會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。目前臨床上以1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于該病的治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥和生物制劑為主，但由于SLE的病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用該藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，因此其毒副作用不可小覷。

SLE屬中醫(yī)“蝴蝶丹”“馬纓丹”“日曬瘡”等范疇，已有臨床研究顯示中醫(yī)藥用于SLE的治療可改善其臨床癥狀，并取得了較好的臨床療效。本研究擬通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效以及安全性，為SLE的臨床治療方法以及對(duì)其深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCT)，無論是否實(shí)施盲法、是否使用分配隱藏、是否對(duì)退出以及失訪進(jìn)行描述，主要納入中文及英文文獻(xiàn)。②研究對(duì)象：診斷SLE的標(biāo)準(zhǔn)滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡標(biāo)準(zhǔn)[1]，病例的種族、國(guó)籍、地域、年齡不限，納入研究失訪率不超過20% 。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對(duì)照組為單純西醫(yī)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。④結(jié)局指標(biāo)：包括臨床療效(治愈：主要癥狀及兼癥均消失，并且檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：主要癥狀好轉(zhuǎn)，大部分的兼癥消失，檢驗(yàn)指標(biāo)有所改善；有效：主要癥狀、兼癥以及檢驗(yàn)指標(biāo)均有改善；無效：主癥、兼癥改善或無改善，檢驗(yàn)指標(biāo)無改善)，激素撤減量，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)，不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲得全文的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無對(duì)照組的臨床研究；④研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清等)；⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括臨床綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、摘要和病例報(bào)告等研究。

1.2 檢索策略

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed以及維普數(shù)據(jù)庫，時(shí)間限定為建庫至2020年9月。并且對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步檢索，盡量降低漏檢風(fēng)險(xiǎn)。中文檢索主題詞包括：“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”“中藥”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“播散性紅斑狼瘡”等；英文檢索詞包括：“integrated Chinese-western therapy”“traditional Chinses medicine (TCM)”“Lupus Erythematosus，Systemic”“Systemic Lupus Erythematosus”“Libman-Sacks Disease”“Libman Sacks Disease”等。檢索所有主題詞以及自由詞。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

使用EndNote X9文獻(xiàn)管理軟件合并所有文獻(xiàn)并且剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后通過閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行初步篩選，最后獲取全文后進(jìn)行復(fù)篩，此步驟由2名研究者分別閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要及全文內(nèi)容，嚴(yán)格依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行篩選，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)于有分歧的文獻(xiàn)，應(yīng)該與第3位研究者討論決定是否納入 。

1.4 文獻(xiàn)資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)

提取數(shù)據(jù)：第一作者和發(fā)表時(shí)間、研究的病例數(shù)量、研究方法、干預(yù)措施、對(duì)照措施、臨床療效、激素撤減情況與不良反應(yīng)等。再按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[2]對(duì)納入文獻(xiàn)中的RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法的使用情況；②分配隱藏是否實(shí)施；③盲法的采用情況；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥有無其他偏倚來源這6個(gè)方面，使用“低度偏倚”“不清楚”和“高度偏倚”對(duì)這些內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析選擇Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類變量的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量為比值比(OR)，而連續(xù)型定量變量的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量為加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并且采用95%可信區(qū)間(CI)，用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)結(jié)果為P>0.01，I2<50%時(shí)則表明各個(gè)研究間的異質(zhì)性較小，應(yīng)該采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%時(shí)則表明各個(gè)研究間的異質(zhì)性較大，對(duì)異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并且對(duì)分析的結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)描述。若由于某些原因?qū)е聼o法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，則應(yīng)對(duì)其使用描述性分析。最后使用Revman 5.3軟件進(jìn)行漏斗圖的繪制，評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)881篇(CBM 297篇，知網(wǎng)289篇，維普83篇，萬方204篇，PubMed8篇)，通過查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)(n=360)，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)，最終納入13篇中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究基本特征

共納入13項(xiàng)RCTs[3-15]，包含1 104例患者。所有研究中患者的基本特征(性別、年齡、病程等)均無顯著差異。這13項(xiàng)研究均評(píng)價(jià)了臨床療效，總有效例數(shù)=(治愈+顯效+有效)例數(shù)。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究隨機(jī)方法：1項(xiàng)研究[8]為“中心隨機(jī)化方法，借助 SPSS軟件隨機(jī)排列”，3項(xiàng)研究[3,12-13]為“隨機(jī)數(shù)字表法”，3項(xiàng)研究[4,9,15]為信封卡片法，6項(xiàng)研究[5,7,10-11,14-15]隨機(jī)方法均未進(jìn)行詳細(xì)描述；分配隱藏均不清楚。盲法：2項(xiàng)研究[9,15]采用雙盲方法，余研究均未提及；其中有3項(xiàng)研究[3-4,9]對(duì)患者退出情況進(jìn)行了報(bào)道并詳細(xì)描述退出原因，對(duì)其進(jìn)行了意向治療分析(ITT分析)；所有研究中的選擇性報(bào)道結(jié)果以及其他偏倚均不清楚，所有研究中患者的基本特征(性別、年齡、病程等)均無顯著差異，基線資料具有可比性。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總有效率的Meta分析 共有12篇RCTs[3-11,13-15]報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示P=0.91，I2=0%，表明各個(gè)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模式?？傆行实暮喜⑿?yīng)量為[OR=2.71，95%CI(1.89，3.88)]；合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=5.42(P<0.0001)，說明中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)治療。見圖2。

圖2 中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總有效率Meta分析

2.4.2 中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡撤減激素使用量情況的Meta分析 共有11篇RCTs[3-4,6-9,11-15]詳細(xì)報(bào)道了治療后的激素使用量值，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示P=0.000 2，I2=70%，表明各個(gè)研究間存在較大的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組的撤減激素使用量值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，激素使用量撤減情況的合并效應(yīng)量為[MD=-4.11，95%CI(-5.34，-2.88)]，說明中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡相對(duì)于單純使用西醫(yī)治療方法，能明顯撤減激素的使用量。見圖3。

圖3 撤減激素使用量情況Meta分析

2.4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)的Meta分析 共有9篇RC-Ts[3-4,6,8-9,11-13,15]報(bào)道治療前后的SLEDAI積分變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 1，I2=75%，表明各個(gè)研究間存在較大的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組的SLEDAI積分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，SLEDAI積分變化情況的合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為[MD=-0.78，95%CI(-1.35，-0.21)]，說明中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以明顯降低SLEDAI。見圖4。

圖4 SLEDAI積分變化情況Meta分析

2.5 不良反應(yīng)

納入的所有文獻(xiàn)中有12篇文獻(xiàn)[4-15]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，有2篇文獻(xiàn)[9,12]報(bào)道兩組均無嚴(yán)重不良事件以及不良反應(yīng)出現(xiàn)。黃詠菁等[4]報(bào)道對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)了胃脘不適癥狀，治療組無不良反應(yīng)。佀傳昔等[5]報(bào)道對(duì)照組有15例出現(xiàn)了消化道反應(yīng)，6例出現(xiàn)造血系統(tǒng)損傷，3例出現(xiàn)肝臟損害，2例出現(xiàn)腎臟損害，1例出現(xiàn)繼發(fā)性感染，6例出現(xiàn)藥物過敏，8例出現(xiàn)消化道潰瘍，10例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，18例出現(xiàn)痤瘡，14例出現(xiàn)抑郁，而治療組患者以上不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)分別是6例、2例、1例、0例、0例、6例、2例、4例、3例、11例。劉淑清等[6]報(bào)道對(duì)照組出現(xiàn)柯興氏征、感染、胃腸道反應(yīng)、無菌性股骨頭壞死、失眠、月經(jīng)不調(diào)的例數(shù)分別是16例、10例、25例、1例、17例、13例，治療組出現(xiàn)以上不良反應(yīng)的例數(shù)為5例、4例、5例、0例、2例4例；溫成平等[7]報(bào)道出現(xiàn)高血壓 、高血糖、高血脂或柯興氏征、骨質(zhì)疏松、皮膚癥狀、情緒異常、感染等不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合組均顯著低于西藥組(P<0.05或P<0.01)，而在消化道潰瘍以及眼部病變等其他不良反應(yīng)上差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。宋欣偉等[8]報(bào)道對(duì)照組上呼吸道感染的發(fā)生率為83.3%，而治療組的發(fā)生率為16.7%，對(duì)照組下呼吸道感染的發(fā)生率為33.3%，治療組為6.7%。王夜等[10]報(bào)道對(duì)照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)、造血系統(tǒng)受損、肝臟損害、腎臟損害、激發(fā)感染、藥物過敏、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、痤瘡、失眠及抑郁的例數(shù)為16例、8例、5例、2例、1例、7例、9例、11例、20例、15例，治療組出現(xiàn)以上不良反應(yīng)的例數(shù)為7例、3例、1例、0例、0例、8例、4例、5例、15例。趙浩等[11]報(bào)道對(duì)照組出現(xiàn)WBC小于癥狀、繼發(fā)感染、肝功能異常、消化道不適、高血壓、女性月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)的例數(shù)分別為7、5、9、13、5、13，而治療組出現(xiàn)以上不良反應(yīng)的例數(shù)分別為3、2、5、6、2、5。吳菲雅等[13]報(bào)道治療組不良反應(yīng)的發(fā)生情況為1例胃腸道不適和1例肝功能異常；而對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生情況為1例呼吸道感染，2例肝功能異常，2例血糖升高，1例血脂升高，2例胃腸道不適。黃榮璋等[14]報(bào)道了上消化道出血、肺部感染、類固醇 性糖尿、痤瘡等不良反應(yīng)的情況，對(duì)照組發(fā)生以上反應(yīng)的共8例，治療組發(fā)生5例。綜合以上即可發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的不良反應(yīng)發(fā)生均少于單純西醫(yī)治療。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估

以納入所有RCTs研究的臨床療效總有效率為基準(zhǔn)，使用Revman 5.3軟件進(jìn)行漏斗圖的繪制，對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：漏斗圖分布不對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚存在。見圖5。

圖5 總有效率分析漏斗

3 討論

3.1 結(jié)果分析

本研究對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有良好的臨床療效，可以顯著提高臨床療效，有效減少治療過程中的激素使用量，降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡的SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)，并且中西醫(yī)結(jié)合治療SLE安全性更高。但是由于本次研究所納入的RCTs所采用的方法以及報(bào)告質(zhì)量均較低，并且樣本數(shù)量不夠多，因此本研究的結(jié)論尚缺乏可靠性，中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效以及安全性評(píng)價(jià)還需要更多試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)格、樣本量足夠多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.2 本次研究的局限

所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量總體水平較差，納入的13項(xiàng)研究中僅有7項(xiàng)研究詳細(xì)說明隨機(jī)方法，其余6項(xiàng)研究未進(jìn)行詳細(xì)描述；而分配隱藏均未進(jìn)行說明，若未進(jìn)行分配隱藏則會(huì)出現(xiàn)選擇性偏倚；僅2項(xiàng)研究采用了盲法，若不實(shí)施盲法，則會(huì)導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大。納入研究的樣本量均較少，這樣會(huì)降低檢驗(yàn)效能。本次研究納入的RCTs僅13項(xiàng)，并且各RCTs的設(shè)計(jì)不夠規(guī)范，導(dǎo)致本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)效度不夠高 。沿垂直線左右分布不均的漏斗圖提示了發(fā)表偏倚存在的可能性，而納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，沒有對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的臨床療效及良好的安全性，雖然各研究方法學(xué)質(zhì)量存在缺陷，但仍對(duì)未來研究有一定啟示：臨床研究應(yīng)該詳細(xì)描述所采用的隨機(jī)方法；注意進(jìn)行臨床研究的分配隱藏；若研究中出現(xiàn)病例退出以及失訪等情況，應(yīng)該詳細(xì)記錄下來，并且對(duì)其進(jìn)行意向治療分析(ITT分析)；研究中應(yīng)該實(shí)施盲法，對(duì)受試者和實(shí)施者設(shè)盲以降低實(shí)施偏倚，對(duì)測(cè)量者設(shè)盲以降低測(cè)量偏倚，以降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；增大研究的樣本量。期待今后更多高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的開展。