方冠，蔡慧欣，毛瑞波，盧文勇，楊文軍

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.結(jié)直腸肛門外科，2.肝膽胰外科）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中排名第五，在女性中排名第七[1]。過去幾十年來，HCC患者的管理發(fā)生了重大變化。早期HCC首選手術(shù)切除治療，但多發(fā)性HCC通常原發(fā)病灶與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移同步發(fā)生，導(dǎo)致HCC病死率增加[2-4]。Child-Pugh評分是目前臨床上最常用的肝儲備功能評價指標(biāo)，但該評分中腹水和肝性腦病這兩項指標(biāo)受主觀因素影響比較大。為了避免不同的主觀指標(biāo)對預(yù)后評估產(chǎn)生不同的影響，研究[5-6]發(fā)現(xiàn)白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分是評估HCC患者肝功能儲備的良好模型。另外還有多項研究發(fā)現(xiàn)，ALBI評分對接受放療、消融及索拉非尼靶向治療等方式的HCC患者預(yù)后評估均較Child-Pugh評分有優(yōu)勢[7-10]。ALBI評分不僅為HCC患者提供了更多的預(yù)后信息，而且還避免了腹水和肝性腦病等主觀參數(shù)的干擾[11-12]。眾所周知，決定腫瘤患者生存期長短及生活質(zhì)量的重要評判標(biāo)準(zhǔn)是無瘤生存率（disease free survival，DFS）。列線圖（nomogram）具有簡單、直觀及精確度高等特點(diǎn)，是預(yù)測癌癥及其并發(fā)癥的良好工具，并且表現(xiàn)出比其他評分系統(tǒng)更好的性能特征[13-14]。目前已有學(xué)者提出列線圖是指導(dǎo)危重疾病治療分配的新標(biāo)準(zhǔn)[15]。本研究的目的是研究ALBI評分與HCC患者無瘤生存率之間的關(guān)系，構(gòu)建基于ALBI評分的列線圖模型，用于預(yù)測HCC患者根治術(shù)后無瘤生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月至2016年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院405例HCC患者完整臨床及病理資料，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除105 例及失訪的41例，最終259例患者被納入本次研究。259例患者中，男218例（84.2%），女41例（15.8%），平均年齡（55.5± 11.4）歲，平均無瘤生存時間（33.6±25.0）個月。本研究獲得了溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會和機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理診斷為HCC；（2）均成功實施根治性切除術(shù)；（3）具有完整的臨床資料及隨訪結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)于其他惡性腫瘤的肝癌；（2）合并有其他惡性腫瘤和血液系統(tǒng)疾??；（3）合并有嚴(yán)重的重要器官損害；（4）隨訪過程中因意外事故等死亡的病例。

1.3 觀察指標(biāo)

基本臨床指標(biāo)包括：性別、年齡、高血壓病、糖尿病、身高、體重、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、腫瘤包膜、肝硬化、腹水、門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）、侵襲轉(zhuǎn)移（實施根治性手術(shù)為前提，肝內(nèi)和局部可切除的轉(zhuǎn)移或臨近器官局部侵犯，病理切緣陰性）和腫瘤分級。

實驗室數(shù)據(jù)包括：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）白蛋白（albumin，ALB）、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、纖維蛋白原、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原時間（PT）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）。

ALBI評分計算公式為：-0.085×白蛋白（g/L）+0.66×lg TBIL（μmol/L），分為三個等級：1級（ALBI評分≤-2.60），2級（-2.60＜ALBI評分≤-1.39），3級（ALBI評分＞-1.39）[16]。

1.4 隨訪

均采用電話或門診隨訪方式進(jìn)行，隨訪內(nèi)容包括實驗室檢查及影像學(xué)檢查。無瘤生存時間被定義為手術(shù)日期至復(fù)發(fā)日期或者隨訪截止日期。隨訪截止日期為2018年12月31日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22和R軟件（版本3.6.0）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)變量如果符合正態(tài)分布用（±s）表示；若不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示。分類變量用百分?jǐn)?shù)表示。通過Kaplan-Meier方法和對數(shù)秩和檢驗方法比較不同等級ALBI評分的無瘤生存率（DFS）。單因素及多因素分析使用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行。用于建立列線圖的變量來自于多因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素。用校準(zhǔn)曲線及一致性指數(shù)（C-指數(shù)）評估列線圖模型的預(yù)測性能。所有統(tǒng)計學(xué)分析均使用。

2 結(jié)果

2.1 HCC患者的臨床病理特征

259例HCC患者中，ALBI評分1級、2級和3級分別占比為77.2%、20.5%和2.3%；1、3和5年無瘤生存率分別為68.3%，50.2%和37.5%。見表1。

表1 HCC患者基線臨床病理特征

續(xù)表1

2.2 HCC術(shù)后5年無瘤生存率的影響因素

我們將所有患者的臨床及實驗室指標(biāo)用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素及多因素分析，單因素結(jié)果顯示，AST、腫瘤最大徑、PT、γ-GT、PVTT、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤分級、腫瘤數(shù)目及ALBI評分具有重要的統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果表明，腫瘤最大徑≥5 cm（HR1.574，95%CI1.157～2.141）、侵襲轉(zhuǎn)移（HR1.555，95%CI1.048～2.306）及ALBI評分（HR1.944，95%CI1.429～2.644）是HCC患者術(shù)后5年無瘤生存率的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 HCC術(shù)后5年無瘤生存率的影響因素

2.3 構(gòu)建及驗證HCC患者的無瘤生存率列線圖

基于多因素分析的結(jié)果，我們將影響HCC患者無瘤生存率的三個獨(dú)立危險因素用R軟件繪制了列線圖（見圖1），并用校準(zhǔn)曲線及C-指數(shù)驗證列線圖的預(yù)后預(yù)測性能。校準(zhǔn)曲線（見圖2）所示，C-指數(shù)為0.655。為了進(jìn)一步驗證ALBI評分對HCC患者無瘤生存率的影響，我們描繪了ALBI評分的Kaplan-Meier曲線（見圖3）和時間依賴性受試者工作特征（tdROC）曲線（見圖4），其相對應(yīng)地時間依賴性受試者工作特征（tdAUC）曲線下面積為0.629。

圖1 HCC患者的無瘤生存率列線圖

圖2 無瘤生存率列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖3 ALBI評分影響HCC無瘤生存率的Kaplan-Meier曲線

圖4 ALBI評分的tdROC曲線

3 討論

迄今為止，由于HCC患者的預(yù)后影響因素眾多，評估其生存率仍然是一項非常艱巨的任務(wù)。為此，學(xué)者們提出了許多預(yù)測HCC患者預(yù)后的預(yù)測模型，但就目前存在的評分體系而言，并不能很好的估計HCC患者的預(yù)后。近些年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ALBI評分這個只包含血膽紅素及白蛋白兩項指標(biāo)的評分系統(tǒng)，是一種簡單且客觀的評估HCC患者肝功能儲備的良好模型[5]，不過決定腫瘤患者生存期長短及生活質(zhì)量的重要評判標(biāo)準(zhǔn)是無瘤生存率。經(jīng)過大量的文獻(xiàn)查閱，我們發(fā)現(xiàn)，ALBI評分與HCC患者無瘤生存率的關(guān)系鮮有研究。因此本研究的目的在于探討白蛋白-膽紅素評分是否是HCC患者無瘤生存率影響因素及構(gòu)建基于白蛋白-膽紅素評分的列線圖模型，用于預(yù)測HCC患者根治術(shù)后無瘤生存率。

本研究結(jié)果表明，腫瘤最大徑≥5 cm、侵襲轉(zhuǎn)移及ALBI評分是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，基于此我們構(gòu)建了一個預(yù)測HCC患者預(yù)后的列線圖模型，經(jīng)過驗證證明該模型具有很高的預(yù)測精度。該模型有3 個變量，其中腫瘤直徑及侵襲轉(zhuǎn)移是經(jīng)典的預(yù)后影響因子，眾所周知，肝癌的腫瘤越大，剩余正常肝組織就越少，這必然會影響術(shù)后肝臟的功能甚至導(dǎo)致肝衰竭。同時腫瘤越大，其發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及門靜脈侵犯的概率也會增加，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的時間也會縮短。侵襲性是腫瘤的另一個特性，如果腫瘤患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，雖然患者接受了根治性手術(shù)的切除，但是相較于早期肝癌的患者，其復(fù)發(fā)的時間也會提早。目前很多研究也早已驗證同時證明了這兩個指標(biāo)對肝癌術(shù)后患者生存率的影響。我們的研究發(fā)現(xiàn)ALBI評分是HCC患者根治術(shù)后無瘤生存率的獨(dú)立危險因素，ALBI中納入了兩個重要的肝功能指標(biāo)，即白蛋白及膽紅素。許多研究表明，作為評估蛋白質(zhì)儲備的載體，血清ALB與許多腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[17-19]。近年來，亦有研究顯示膽紅素與直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具有重要的相關(guān)性[20-21]。也就是說，癌癥患者的膽紅素值越高，其預(yù)后就越差。ALBI評分不僅為HCC患者提供了更多的預(yù)后信息，而且還避免了腹水和肝性腦病等主觀參數(shù)的干擾，這個簡單且客觀的生物標(biāo)記評分會成為評估肝癌術(shù)后患者生存率的一個重要參考標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)合了ALBI評分構(gòu)建了預(yù)測HCC患者預(yù)后的列線圖模型，運(yùn)用校準(zhǔn)曲線及C-指數(shù)驗證列線圖的預(yù)后預(yù)測性能，根據(jù)校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測結(jié)果與實際生存情況曲線擬合均較好，預(yù)測準(zhǔn)確性較高，C-指數(shù)為0.655，表明本研究的列線圖模型具有較好的預(yù)測能力。ALBI評分的Kaplan-Meier曲線和tdROC曲線也顯示了ALBI評分用于評估肝癌術(shù)后患者無瘤生存率具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此本研究結(jié)合ALBI評分構(gòu)建的預(yù)測HCC患者無瘤生存率的列線圖模型對于臨床接受肝癌根治手術(shù)患者術(shù)后無瘤生存時間的預(yù)測具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

不過本次研究仍然存在以下不足：首先，這是一項單中心小樣本的研究，缺乏多中心的驗證；其次，本研究樣本量較少；最后本模型的使用范圍有限，僅僅適用于比較早期的肝癌手術(shù)患者，可能不適合接受其他治療肝癌患者。