陳麗，鄭麗云，方世記，陳敏江，應希慧，吳發(fā)宗，趙中偉，涂建飛，紀建松

（溫州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點實驗室；2.介入診療中心）

經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床上治療不可切除中晚期肝癌的一線治療方案，TACE可延長2年生存率達63%[1]。但反復多次單一TACE治療存在TACE抵抗和衰減現(xiàn)象，而且局部腫瘤頻繁復發(fā)伴隨肝功能失代償，其長期預后仍不理想[2]。研究表明肝動脈化療栓塞術術后序貫射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療具有協(xié)同作用，可以提高HCC患者的生存期[3-4]。TACE序貫RFA治療方案顯著提高巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Classification of Liver Cancer，BCLC）B、C期患者的總體生存時間，其療效明顯優(yōu)于單一TACE或RFA治療[5]。然而，臨床上針對TACE與RFA治療的最佳序貫治療的間隔時間尚未形成共識。本研究旨在探討不同時間間隔的TACE聯(lián)合RFA治療對BCLC B、C期肝癌患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究經溫州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意，納入于2012年2月至2017年12月期間，在我院接受TACE聯(lián)合RFA治療的中晚期肝癌患者。納入標準：（1）原發(fā)性肝癌患者；（2）接受TACE聯(lián)合RFA治療，且TACE和RFA治療時間間隔≤2個月；（3）BCLC分期為B、C期；（4）Child-Pugh分級為A或B級，初步納入142例患者。按照以下排除標準：（1）接受靶向藥物治療（n=21）、免疫治療（n=7）、經皮乙醇注射（n=7）、外科治療（n=3）和隨訪失?。╪=21）逐步排除。最終納入83例患者，其中男74例，女9例，年齡37～82歲，平均（57.2±9.0）歲。采用遞歸分區(qū)方法[6]和臨床分組統(tǒng)計相結合的方法，將TACE時間隔閾值為：0～5 d，6～22 d，＞22 d；據(jù)此將患者分為三組：超短時間隔組（≤5 d，n=14）、短時間隔組（＞5 d，≤22 d，n=35）和長時間隔組（＞22 d，n=34）。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療：DSA引導下，常規(guī)選擇5-Fr Rosch肝導管（Cook，Bloomington，IN，USA）插管到肝動脈及腸系膜上動脈造影評估腫瘤血供情況，造影明確后均采用2.7-Fr微導管（Progreat，Terumo，日本）進一步選擇栓塞治療。灌注藥物采用10 mL 碘油與10 mg表柔比星或50 mg奧沙利鉑的比例，混合乳劑后栓塞供血動脈，碘油用量不超過30 mL。若病灶血供豐富，中間間隔使用明膠海綿顆粒（直徑350～560 μm），或直徑300～500 μm栓塞微球進行栓塞，當血流基本停滯時，停止加栓塞材料。

1.2.2 RFA治療：術前CT掃描定位，并確定穿刺路徑后，予局部麻醉；CT引導下，采用單針消融多點疊加治療，確保有效消融范圍超過腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，以便徹底消融病灶。肝癌消融參數(shù)：功率50～60 W，時間5～10 min。

1.3 安全性評價

根據(jù)《?？诓涣际录u價標準（CTCAE）5.0版》進行評價TACE、RFA術中及術后2周內的不良事件發(fā)生情況。

1.4 隨訪

患者在術后前3個月每個月返院復診，評估臨床癥狀，定期復查血常規(guī)、肝腎功能、肝臟MRI或CT，隨后每隔2～3個月門診或住院隨訪，隨訪截止時間為2020年12月31日。根據(jù)實體瘤改良的RECIST標準（mRECIST）進行療效評價。本研究中，OS為第一次行RFA至死亡日期或者隨訪截止時間，以月為單位計算；PFS為第一次行RFA至疾病進展時，以月為單位計算。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。使用遞歸分區(qū)方法選擇最合適的TACE-RFA間期閾值。計量資料符合正態(tài)分布采用（±s）表示，三比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。三組計數(shù)資料采用多組比較的秩和檢驗。采用Kaplan-Meier制作三組患者OS和PFS的生存曲線，并用Log-rank檢驗分析生存曲線的差異。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基本臨床特征

三組患者的年齡、性別、乙肝、肝硬化、腫瘤最大徑、結節(jié)個數(shù)、血管侵犯、肝外轉移、AFP、Child-Pugh評分、BCLC分期，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者的一般資料

2.2 三組患者TACE次數(shù)和RFA次數(shù)比較

三組患者均進行了TACE和RFA治療，三組患者TACE與RFA的時間間隔分別為（3.0±1.7）d，（12.7± 5.4）d和（35.8±12.9）d，三組患者接受TACE、RFA的例均次數(shù)無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 三組患者OS和PFS比較

超短時間隔組、短時間隔組和長時間隔組的中位OS為31（95%CI5.4～56.6）個月、28（95%CI7.2～48.7）個月和23（95%CI16.4～29.9）個月，三組間無統(tǒng)計學差異（P=0.315），見圖1。三組患者的PFS為21（95%CI6.7～35.2）個月、13（95%CI6.0～19.9）個月和10（95%CI7.2～12.8）個月，三組間差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.030），見圖2。短時間隔組（P=0.049）和長時間隔組（P=0.018）的PFS均比超短時間隔組短；長時間隔組PFS短于短時間隔組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.289）。

表2 三個亞組患者的TACE和RFA總次數(shù)和例均次數(shù)[次（次/例）]比較

表3 三個亞組患者的并發(fā)癥比較（例）

圖1 三組患者的OS比較

圖2 三組患者的PFS比較

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生情況

三組患者TACE術后發(fā)熱、腹痛、腹瀉、肝功能異常、出血等并發(fā)癥無統(tǒng)計學差異。超短時間隔組和短時間隔組均有2 例患者射頻消融術中出現(xiàn)血腫形成，術中予止血對癥處理后繼續(xù)完成手術，術后無繼續(xù)出血；長時間隔組有1例患者射頻消融中出血血腫，1例患者術后腹痛加重，復查CT發(fā)現(xiàn)血腫，予對癥止血治療后，癥狀緩解。另外，長時間隔組1例患者出現(xiàn)皮膚感染，出現(xiàn)感染后予抗生素治療3 d后恢復；三組患者未見手術相關死亡并發(fā)癥。

3 討論

以TACE為基礎的肝癌綜合治療被認為是中晚期肝癌最佳姑息治療方案，能使肝癌患者臨床獲益。研究已證實TACE聯(lián)合RFA方案可實現(xiàn)“1+1＞2”的協(xié)同效果，使原發(fā)性肝癌初治或者復發(fā)患者的總生存期和腫瘤無進展時間顯著延長[7-10]。然而，臨床上針對TACE術后何時進行RFA治療以及其療效差異仍存在較多爭議。研究表明TACE與RFA的治療間隔時間在0～2 d內不增加有肝硬化的患者并發(fā)癥的發(fā)生率[11-12]。也有學者提倡TACE和RFA的治療間隔時間為1～2周，甚至長達3～4周，以利于維持肝功能穩(wěn)定[13]?；诖?，本研究采用遞歸分區(qū)方法將超短時間隔定義為0～5 d，短時間隔為6～22 d，長時間隔為＞22 d。療效方面，長時間隔組的患者無進展生存時間明顯縮短，且超短時間隔組患者的無進展生存時間明顯優(yōu)于短時間隔組，說明超短時間隔的TACE顯著延長患者的無進展生存時間，這一結果與文獻報道的結果一致[11，14]，其原因可能與TACE治療后，短時間內碘油沉積，為RFA提供良好的標識，提高RFA消融的精準度有關，而碘油沉積可增加射頻的熱傳導，發(fā)揮協(xié)同作用。盡管總體上三組患者的OS無顯著差異，但從生存曲線的趨勢上可發(fā)現(xiàn)長時間隔組OS短于短時間隔組和超短時間隔組，其原因可能與本研究樣本量較小、患者進展后治療方案選擇等原因有關。

TACE術后的并發(fā)癥主要為栓塞后綜合征，包括發(fā)熱、腹痛、嘔吐、肝功能損害等，其他并發(fā)癥包括：異位栓塞、肝衰竭、化學藥物損傷等。而RFA治療的并發(fā)癥主要包括出血、感染、腫瘤種植等。盡管中晚期肝癌的患者往往合并肝硬化、基礎條件不佳，但文獻報道證實短時間TACE聯(lián)合RFA治療并不增加并發(fā)癥發(fā)生的風險[3，14]。本研究中，三組患者的并發(fā)癥發(fā)生率與TACE治療后栓塞綜合征有關，包括：發(fā)熱、腹痛、腹瀉、肝功能損害等，這與文獻報道相符合[15]；另外，超短時間隔TACE聯(lián)合RFA治療不增加射頻消融治療的并發(fā)癥發(fā)生率，三組患者均出現(xiàn)射頻消融并發(fā)出血，無統(tǒng)計學差異，予對癥治療后，癥狀均緩解，未見治療相關致死性并發(fā)癥?？傮w上，超短時間隔、短時間隔和長時間隔的TACE聯(lián)合RFA治療的安全性高。

綜上所述，TACE后5 d內行RFA治療安全可行，比5 d后行RFA更有助于延長中晚期肝癌患者的腫瘤無進展時間，療效好且安全性高。