祖亮，宋晶晶，鄭麗云，陳為謙，楊棟云，葉衛(wèi)川，趙中偉，涂建飛，紀(jì)建松

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2.介入診療中心，3.超聲科）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在惡性腫瘤中發(fā)病率位居第6，病死率位居第3，并呈逐年上升趨勢[1]。肝破裂出血是中晚期肝癌的并發(fā)癥之一，在亞洲地區(qū)肝破裂出血的發(fā)病率為2.3%～26%，病死率高達(dá)25～75%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[2]。雖然肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療中晚期肝癌的有效方案之一，但針對合并肝破裂出血的肝癌患者，TACE治療效果仍不理想[3-4]。索拉非尼（sorafenib）作為晚期肝癌的一線治療藥物，2008年有研究顯示，sorafenib單藥治療能夠使肝癌患者的中位生存時(shí)間延長至10.7個(gè)月[5]；隨后也有研究表明，sorafenib對合并肝癌破裂的患者也有較好的治療效果[6]。因此，TACE聯(lián)合sorafenib治療方案有望改善肝癌合并肝破裂出血患者的療效，但當(dāng)前相關(guān)研究仍相對缺乏。本研究通過回顧性分析接受TACE聯(lián)合sorafenib，以及單一接受TACE治療的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者的病例資料，評估兩種治療方式的安全性及有效性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧性收集2008 年1 月至2019 年12 月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者資料，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共69例納入本研究。其中男65例，女4例；年齡37～79歲，平均（58.5±10.9）歲；肝腫瘤直徑3.1～16.0 cm，平均（6.8±2.9）cm。69例患者中，Child-Pugh A級37例，B級32例；BCLC B期38例，C期31例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床或者病理診斷為原發(fā)性肝癌；（2）合并肝破裂出血；（3）巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）為B或C期；（4）Child-Pugh分級為A或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者；（2）轉(zhuǎn)移性肝癌患者；（3）合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全者；（4）全身多處廣泛轉(zhuǎn)移的患者。

所有患者均自愿選擇治療方案，簽署知情同意書。本研究根據(jù)治療方式，將納入的患者分為兩組：接受單一TACE治療的患者為對照組（37例）；TACE聯(lián)合sorafenib治療的患者為聯(lián)合組（32例）。兩組患者的一般資料見表1，兩組在年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)、乙肝病史、肝硬化、門靜脈癌栓形成、Child-Pugh分級、BCLC分期，以及AFP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的差異方面，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予單純TACE治療。采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，將導(dǎo)管置入肝總動(dòng)脈，經(jīng)造影明確病灶大小、位置、數(shù)目、出血部位后，用微導(dǎo)管超選擇至肝癌主要供血?jiǎng)用}及出血?jiǎng)用}，行動(dòng)脈灌注化療，并緩慢注入碘油（碘化油10～20 mL）和化療藥物混合液，必要時(shí)輔以明膠海綿顆?；蛩ㄈ⑶虻人ㄈ牧贤耆钄嗄[瘤血供，主要供血?jiǎng)用}充分栓塞后，予再次動(dòng)脈造影，評估栓塞情況。

聯(lián)合組在TACE治療后1個(gè)月內(nèi)開始口服sorafenib（商品名多吉美，德國拜耳制藥公司），初始劑量為400 mg、bid，共800 mg/d。若患者耐受，以初始劑量維持至疾病進(jìn)展時(shí)停藥；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或患者無法耐受時(shí)，sorafenib的劑量降低為200 mg、bid，共400 mg/d；或者停藥2 周待癥狀緩解后，以200 mg、bid維持直至腫瘤進(jìn)展。降低藥物劑量后，仍無法耐受的患者，停用sorafenib。

1.3 隨訪及評價(jià)指標(biāo)

所有患者接受TACE治療后2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行第1次復(fù)查，病情穩(wěn)定后每隔1～3個(gè)月定期復(fù)查肝臟MRI或CT；1年后，每隔半年復(fù)查1次。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評估治療效果[7]。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD為靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（disease control rate）為CR+PR+SD/本組總例數(shù)。

隨訪過程中，記錄患者是否再次出血、腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS），并分析兩組患者治療后6個(gè)月、1年、2年的累積無進(jìn)展生存率和1、2、3年累積生存率。本研究定義PFS為TACE治療起始至疾病進(jìn)展（出現(xiàn)新發(fā)病灶、局部復(fù)發(fā)或者門靜脈癌栓范圍擴(kuò)大），或任何原因死亡的時(shí)間；OS為首次TACE治療起始至死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法評估兩組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間，Z檢驗(yàn)比較兩組疾病控制率、不同時(shí)間點(diǎn)累積生存率和累積無進(jìn)展生存率差異。P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制率、再出血發(fā)生率以及并發(fā)癥發(fā)生率的比較

聯(lián)合組患者術(shù)后疾病控制率為75.0%（24/32，其中CR 1例、PR 9例、SD 14例），明顯高于對照組的56.8%（31/37，其中CR 10例，PR 7例，SD 14例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.3，P=0.02）。

兩組患者再出血發(fā)生率以及腹痛、發(fā)熱、嚴(yán)重肝功能損害等并發(fā)癥發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。聯(lián)合組經(jīng)sorafenib治療后有8例患者出現(xiàn)皮膚改變，而對照組無皮膚改變（P=0.01）。具體見表2。

表2 兩組患者的疾病控制率和再出血、并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存時(shí)間比較

聯(lián)合組和對照組的腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為12 個(gè)月和6 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.8，P=0.04）。聯(lián)合組6個(gè)月、1年、2年的累積無進(jìn)展生存率均高于對照組[6 個(gè)月：（74.6%±7.9%）vs（54.5%±8.6%），Z=3.3，P＜0.001；1年：（51.3%± 9.0%）vs（46.1%±2.5%），Z=10.4，P＜0.001；2年：（25.6%±8.2%）vs（14.3%±7.6%），Z=3.6，P＜0.001]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

聯(lián)合組和對照組的總生存時(shí)間（OS）分別為23個(gè)月和9 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.6，P= 0.03）。聯(lián)合組6 個(gè)月、1 年、2 年的累積生存率均高于對照組[6 個(gè)月：（76.1%±7.8%）vs（44.6%± 9.5%），Z=9.7，P＜0.001；1 年：（56.6%±9.0%）vs（35.2%±9.5%），Z=6.6，P＜0.001；2年：（38.5%± 9.9%）vs（23.2%±9.4%），Z=4.4，P＜0.001]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見圖1。

圖1 對照組和聯(lián)合組患者累積無進(jìn)展生存曲線（A）和累積生存曲線（B）

3 討論

隨著TACE技術(shù)的不斷進(jìn)展，TACE在肝癌合并肝破裂出血疾病治療中的地位越來越突出。TACE不僅能通過阻斷出血?jiǎng)用}的血供，“餓死”腫瘤細(xì)胞；該方法還能通過化療藥物的毒性，“殺傷”腫瘤細(xì)胞。研究表明，針對這類合并有肝破裂出血的中晚期肝癌患者，提倡采用以TACE為基礎(chǔ)的介入綜合治療，單一的TACE治療難以獲得理想的效果[8]。索拉非尼（sorafenib）是第一個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期肝癌治療的分子靶向藥物，該藥通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1、B-Raf，血管內(nèi)皮生長因子受體1、2 和3，以及血小板衍生生長因子受體β的受體酪氨酸激酶活性，既能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、存活，又能阻礙腫瘤血管的生成[5]。臨床上，盡管TACE 2[9]、SPACE[10]等大型隊(duì)列研究表明，與單一TACE治療相比，接受TACE聯(lián)合sorafenib治療的中晚期肝癌患者無明顯臨床獲益；然而，最新GIDEON[11]的數(shù)據(jù)顯示，TACE聯(lián)合sorafenib治療不可切除的中晚期肝癌，患者的總生存期達(dá)到25.2個(gè)月，顯著高于接受單一TACE治療的患者（13.5個(gè)月），這項(xiàng)研究進(jìn)一步擴(kuò)大了sorafenib使用范圍。在本研究中，肝癌合并肝破裂出血的患者接受TACE與sorafenib聯(lián)合方案治療后可明顯獲益，且患者的疾病控制率、腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）均高于接受單一TACE治療的患者，這與Zheng等[6]報(bào)道的研究結(jié)果相符。

本研究還發(fā)現(xiàn)，接受TACE聯(lián)合sorafenib治療方案的肝癌合并肝破裂出血患者，其出血再發(fā)生率明顯降低，分析原因，可能在于TACE將供血?jiǎng)用}堵塞，起到即刻止血的目的[12]。同時(shí)，sorafenib作為抗血管生成藥物，用于晚期肝癌患者治療后，肝癌血供明顯減少，同時(shí)肝臟動(dòng)脈血管明顯縮小。因此，TACE聯(lián)合sorafenib治療方案具有協(xié)同降低肝癌合并肝破裂出血患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)。

在不良反應(yīng)方面，TACE治療主要并發(fā)栓塞后綜合征，包括腹痛、發(fā)熱、肝功能損害等，sorafenib治療的并發(fā)癥以皮疹、脫皮為主。對于不可手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，接受TACE聯(lián)合sorafenib治療方案后，并無協(xié)同增加并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究中，TACE聯(lián)合sorafenib的治療方案并沒有增加治療并發(fā)癥，證明是一種安全的治療手段。

本研究仍存在一些不足：（1）這是一項(xiàng)單中心、回顧性的研究；（2）研究樣本量較小，將血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、明顯肝外轉(zhuǎn)移以及急性嚴(yán)重肝破裂出血的患者排除在外，存在入組偏倚；（3）研究的主要終點(diǎn)事件為腫瘤的反應(yīng)性和腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間，而腫瘤進(jìn)展后不同的治療方式對生存時(shí)間的影響未排除。因此，TACE與sorafenib聯(lián)合治療對患者總生存時(shí)間的影響仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，TACE聯(lián)合sorafenib治療中晚期肝癌合并肝破裂出血是一種有效、安全的治療方案，值得臨床上推廣應(yīng)用。