蘇陽(yáng) 韓璐 周靜月 張寧 廉哲勛

[摘要] 目的 探討超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與清蛋白（Alb）比值（CAR）對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）的預(yù)測(cè)價(jià)值。

方法 選取2018年6月—2019年12月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）檢查并確診為CSF的病人83例（CSF組），以及同期行CAG檢查并確診為正常冠狀動(dòng)脈血流（NCF）的病人108例（NCF組）。比較兩組間臨床指標(biāo)的差異，采用多元Logistic回歸分析確定CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估CAR對(duì)CSF的診斷價(jià)值。

結(jié)果 CSF組的男性比例、hs-CRP水平以及CAR顯著高于對(duì)照組（χ2=5.609，t=-4.954、-5.252，P<0.05），Alb水平顯著低于對(duì)照組（t=-3.878，P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，性別（OR=1.356，P<0.05）及CAR（OR=1.543，P<0.05）是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，CAR的曲線下面積為0.715，最佳截?cái)嘀禐?.06，此時(shí)CAR預(yù)測(cè)CSF的靈敏度為85.5%、特異度為62.0%。

結(jié)論 CAR是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)CSF有預(yù)測(cè)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] C反應(yīng)蛋白質(zhì);清蛋白類(lèi);冠狀動(dòng)脈慢血流;心血管疾病;生物標(biāo)記

[中圖分類(lèi)號(hào)] R542.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）05-0666-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.130

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1659.011.html;2021-06-29 11：32：44

VALUE OF HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN/ALBUMIN RATIO IN PREDICTING CORONARY SLOW FLOW

SU Yang， HAN Lu， ZHOU Jingyue， ZHANG Ning， LIAN Zhexun

（Department of Cardiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）/albumin （Alb） ratio （CAR） in predicting coronary slow flow （CSF）.

Methods A total of 83 patients who underwent coronary angiography （CAG） and were diagnosed with CSF in The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2018 to December 2019 were enrolled as CSF group， and 108 patients who underwent CAG and were found to have normal coronary flow （NCF） during the same period of time were enrolled as NCF group. Clinical indices were compared between the two groups. The multivariate Logistic regression ana-

lysis was used to identify the independent risk factors for CSF， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the value of CAR in the diagnosis of CSF.

Results Compared with the NCF group， the CSF group had significantly hig-

her proportion of male patients （χ2=5.609，P<0.05）， hs-CRP level （t=-4.954，P<0.05）， and CAR （t=-5.252，P<0.05） and a significantly lower Alb level （t=-3.878，P<0.05）. The Logistic regression analysis showed that sex （OR=1.356，P<0.05） and CAR （OR=1.543，P<0.05） were independent risk factors for CSF. The ROC curve analysis showed that CAR had an area under the ROC curve of 0.715 in predicting CSF， with a sensitivity of 85.5% and a specificity of 62.0% at the optimal cut-off value of 0.06.

Conclusion CAR is an independent risk factor for CSF and has a certain value in predicting CSF.

[KEY WORDS] C-reactive protein; albumins; coronary slow flow; cardiovascular diseases; biomarkers

冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）是指在行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）檢查時(shí)未見(jiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈主支及其主要分支存在明顯狹窄（狹窄程度<40%），同時(shí)又排除冠狀動(dòng)脈痙攣、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等繼發(fā)性情況，但是卻出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流灌注緩慢的現(xiàn)象[1]。這一類(lèi)病人多因心絞痛入院，也有學(xué)者稱(chēng)CSF為心臟Y綜合征[2]。我們之前的研究證實(shí)，與正常冠狀動(dòng)脈血流（NCF）病人相比，CSF病人發(fā)生不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。然而CSF的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究表明炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、微血管功能障礙、早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等可能與CSF的發(fā)生密切相關(guān)，其中血管內(nèi)炎癥反應(yīng)的被認(rèn)可度較高[4-5]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在心腦血管領(lǐng)域中倍受關(guān)注。它參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。清蛋白（Alb）是人體重要的血清蛋白，除了結(jié)合與運(yùn)輸功能、維持血液膠體滲透壓及物質(zhì)交換、酶活性等作用外，其在心血管疾病方面的主要作用包括自由基清除、抑制血小板聚集及抗動(dòng)脈粥樣硬化等[7]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與Alb比值（CAR）是一種基于炎癥的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，與單獨(dú)的CRP或Alb相比，它在評(píng)估一些慢性炎癥反應(yīng)或急性疾病中的靈敏度和特異度更高。CAR在外周動(dòng)脈疾病[8]、實(shí)體腫瘤[9]、肝移植術(shù)后早期功能障礙[10]、急性胰腺炎[11]、急性腦卒中[12]、急性冠狀動(dòng)脈綜合征[13]等疾病中已有諸多研究。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)CAR對(duì)CSF預(yù)測(cè)價(jià)值的研究。因此，本研究對(duì)此進(jìn)行了探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2018年6月—2019年12月，選取因胸痛在青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科行CAG檢查的191例病人作為研究對(duì)象。其中CSF病人83例（CSF組），NCF病人（冠狀動(dòng)脈主支及主要分支血管管腔內(nèi)無(wú)狹窄、無(wú)鈣化斑塊，且血流正常）108例（NCF組）。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：CSF組病人符合CSF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) GIBSON等[14]提出的標(biāo)準(zhǔn)，在每秒30幀的記錄速度下，當(dāng)CAG發(fā)現(xiàn)至少1支血管的心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)（TIMI）幀數(shù)（TFC）≥27時(shí)診斷為CSF（因左前降支（LAD）血管較長(zhǎng)，采用校正的 TIMI幀數(shù)（CTFC），即LAD的TFC 再除以1.7）;對(duì)照組病人經(jīng)CAG后，判斷為任意一條心外膜冠狀動(dòng)脈及其主要分支血管管腔內(nèi)無(wú)狹窄、鈣化斑塊且血流正常（TFC正常且TIMI血流3級(jí)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人既往有下列病史，包括心肌梗死后溶栓或介入治療、心肌橋、心肌病、心肌炎、心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)、心力衰竭、卒中、嚴(yán)重臟器功能不全、結(jié)締組織疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤等;CAG發(fā)現(xiàn)存在冠狀動(dòng)脈主支及其主要分支血管管腔狹窄程度≥40%。

1.3 CAG檢查

采用美國(guó)GE公司的Innovation 3100數(shù)字化平板DSA系統(tǒng)，優(yōu)先選用橈動(dòng)脈入路（血管走行異常者改為股動(dòng)脈入路）以Judkins法行選擇性CAG檢查。造影劑大多選用碘普羅胺。以每秒30幀的TIMI計(jì)幀法測(cè)定造影劑通過(guò)冠狀動(dòng)脈各分支的時(shí)間，并由至少兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入醫(yī)師來(lái)判讀造影結(jié)果。左冠狀動(dòng)脈造影選擇頭位30°、足位30°、右前斜30°+足位30°、右前斜30°+頭位30°、左前斜30°+頭位30°、左前斜45°+足位30°共6個(gè)體位。右冠狀動(dòng)脈造影采用左前斜位45°、頭位30°共2個(gè)體位。以造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并開(kāi)始接觸到血管壁的兩側(cè)，并且可見(jiàn)到造影劑前向運(yùn)動(dòng)作為第1幀的標(biāo)志;以造影劑進(jìn)入到遠(yuǎn)端分支血管末端特定解剖標(biāo)志時(shí)作為最后1幀的標(biāo)志[14]。

1.4 臨床資料采集

一般資料包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等。血液檢驗(yàn)指標(biāo)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、空腹血糖、肌酐、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、hs-CRP、Alb等。上述生化指標(biāo)檢測(cè)所采用的標(biāo)本均為病人的清晨空腹靜脈血，檢驗(yàn)均由青島大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）（M（Q25，Q75））表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用Logistic回歸模型分析CSF的危險(xiǎn)因素，用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估CAR對(duì)CSF的預(yù)測(cè)價(jià)值，用Spearman相關(guān)分析CAR與CSF嚴(yán)重程度的關(guān)系。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較

單因素分析顯示，CSF組的男性比例、hs-CRP水平以及CAR均顯著高于對(duì)照組（χ2=5.609，t=-4.954、-5.252，P<0.05），Alb水平顯著低于對(duì)照組（t=-3.878，P<0.05）;兩組間其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 CSF危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

將單因素分析有意義的指標(biāo)作為自變量，以是否存在CSF為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，選擇進(jìn)入模型。結(jié)果顯示，性別（OR=1.356，P<0.05）、CAR（OR=1.543，P<0.05）是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即男性病人發(fā)生CSF的概率是女性的1.356倍;CAR每增加1個(gè)單位，發(fā)生CSF的概率增加0.543倍。見(jiàn)表2。

2.3 CAR對(duì)CSF的診斷價(jià)值

ROC曲線分析顯示，CAR的曲線下面積為0.715（95%CI=0.640～0.790），表明CAR對(duì)CSF的診斷效能較好。當(dāng)最佳截?cái)嘀刀?.06時(shí)，約登指數(shù)達(dá)到最大（0.476），此時(shí)CAR預(yù)測(cè)CSF的靈敏度為85.5%、特異度為62.0%。見(jiàn)圖1。

2.4 CAR與CSF嚴(yán)重程度的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，CSF涉及的血管支數(shù)與CAR水平呈顯著正相關(guān)關(guān)系（r=0.320，P<0.05）。見(jiàn)圖2。

3 討? 論

隨著CAG的普及，CSF的檢出率也越來(lái)越高，有報(bào)道其檢出率為1%～7%[15]。CSF在臨床上可表現(xiàn)為心絞痛，這也是多數(shù)病人接受CAG檢查的主要原因。嚴(yán)重者可發(fā)生惡性心律失常甚至是心源性猝死[16]。慢性炎癥反應(yīng)在CSF的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[17]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，與NCF病人相比，CSF病人的血漿CRP和白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度更高，并且與TFC呈正相關(guān)[4]。TURHAN等[5]的研究結(jié)果也證實(shí)，CSF病人血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和E-選擇素等這些內(nèi)皮激活和炎癥指標(biāo)的水平明顯高于NCF病人。微血管功能障礙也會(huì)導(dǎo)致CSF，臨床上應(yīng)用尼可地爾（ATP敏感鉀離子通道開(kāi)放劑）可顯著改善CSF病人的動(dòng)脈血流及心絞痛癥狀也間接表明CSF病人存在微血管功能障礙[18]。但是本次研究并沒(méi)有顯示白細(xì)胞等血液中的炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)與CSF相關(guān)，可能是由于這些細(xì)胞雖然作為炎癥的常用指標(biāo)，但其正常參考值范圍較寬，且影響因素較多，有時(shí)并不能夠?yàn)槲覀兲峁┫鄬?duì)敏感的信息。

CRP能夠反映全身的慢性炎癥，且hs-CRP檢測(cè)能夠檢測(cè)出更低濃度的CRP，已經(jīng)成為臨床上篩查心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。FICHTLSCHERER等[20]的研究表明，CRP水平的升高與血管內(nèi)皮反應(yīng)性嚴(yán)重受損相關(guān)，可導(dǎo)致血管舒張功能障礙。這種與CRP水平升高相關(guān)的炎癥反應(yīng)可能是心血管事件的危險(xiǎn)因素。此外，內(nèi)皮能夠分泌一氧化氮（NO）來(lái)調(diào)節(jié)血管活性，而CRP能通過(guò)降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，引起NO水平下調(diào)，并抑制內(nèi)皮依賴(lài)性NO介導(dǎo)的血管舒張[21]。既往有研究證實(shí)，CSF病人的NO水平及生物活性下調(diào)[22]。CRP導(dǎo)致內(nèi)皮受損的機(jī)制可能為損傷內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖萼[23]。也有學(xué)者以CRP作為研究指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，微血管功能障礙與炎癥、內(nèi)皮功能障礙之間存在聯(lián)系[24]。因此，CRP從多方面參與CSF的發(fā)病，是預(yù)測(cè)CSF的較好指標(biāo)[4]。Alb也是一種急性時(shí)相蛋白，在炎癥過(guò)程中其水平會(huì)下降超過(guò)10%。營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良、肝臟合成減少、丟失過(guò)多（腎臟為主）、炎癥和血漿容量增加都可能導(dǎo)致低蛋白血癥，較低的Alb水平預(yù)示著急性心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率升高[25]。由于Alb具有抗氧化和抗炎特性，故低蛋白血癥可能導(dǎo)致氧化損傷和炎癥的加重。最新研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良與微血管功能障礙相關(guān)，此類(lèi)病人的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）更低[26]?？梢?jiàn)Alb在CSF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用。CETIN等[27]的研究表明，CSF病人的Alb水平降低，在預(yù)測(cè)CSF方面Alb比hs-CRP具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

雖然hs-CRP和Alb都是預(yù)測(cè)CSF的較好指標(biāo)，但在機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)兩者在血清中水平的改變是相反的，而CAR將體內(nèi)炎癥及營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)兩方面疊加考量，被認(rèn)為是反映炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展的敏感指標(biāo)。因此，CAR在對(duì)CSF的預(yù)測(cè)中較單一指標(biāo)的價(jià)值更高。也有研究指出，CAR對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[28-29]。DUMAN等[30]的研究表明，在發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)CAR與血栓負(fù)荷程度及無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生也有相關(guān)性。還有研究表明，在急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人中，高CAR病人的SYNTAX評(píng)分更高[13]。經(jīng)檢索文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)CAR與CSF相關(guān)性的研究，而且目前臨床工作中醫(yī)師對(duì)于CSF的診斷、病情進(jìn)展及治療效果的評(píng)估只能依靠CAG，這種有創(chuàng)檢查給病人帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，病人的隨訪率及依從性也會(huì)有所下降。本研究結(jié)果表明，CAR是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)CSF有預(yù)測(cè)價(jià)值，并且CAR與CSF的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。CAR有望為臨床醫(yī)師對(duì)CSF病人的早期識(shí)別、臨床管理及預(yù)后判斷提供參考。

此外，本研究結(jié)果顯示，性別也是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是由于雌激素對(duì)于心臟的保護(hù)作用。雌激素能夠調(diào)節(jié)血脂，改善脂代謝紊亂和脂質(zhì)分布，改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能;能夠擴(kuò)張血管，保護(hù)血管平滑肌，抗炎，減輕血管的損傷反應(yīng)。雌激素還可降低人體內(nèi)纖維蛋白原水平[31]。而纖維蛋白原可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，刺激血管炎癥反應(yīng)。男性相較女性雌激素缺乏，故脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥反應(yīng)等病理生理改變發(fā)生的概率更高，發(fā)生CSF的風(fēng)險(xiǎn)更高。

綜上所述，CAR對(duì)CSF具有預(yù)測(cè)價(jià)值，與CSF嚴(yán)重程度相關(guān)，是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于hs-CRP、Alb的獲取便捷、成本低，故CAR有望成為預(yù)測(cè)CSF的重要指標(biāo)。本研究也存在一些局限性：首先，本研究屬于小樣本、單中心研究，若想得出具有臨床診斷意義的CAR值尚需要更大樣本量的多中心臨床研究;其次，沒(méi)有進(jìn)行腔內(nèi)影像及生理學(xué)檢查，例如血管內(nèi)超聲（IVUS）、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）檢測(cè)等，僅通過(guò)CAG難以發(fā)現(xiàn)一些早期動(dòng)脈粥樣硬化;最后，CAR與CSF存在相關(guān)性的具體機(jī)制尚不明確，仍需大量基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。

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（本文編輯 馬偉平）