葛彥君，吳 紅，諸海燕

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院婦科，上海 200126)

宮頸原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS),也稱為宮頸高級別腺上皮內病變(high grade cervical glandular intra-epithelial neoplasia,HGCGIN)，是宮頸腺癌的癌前病變。隨著宮頸癌篩查的普及，宮頸原位鱗癌越來越多地被診斷，得益于早診斷早治療，浸潤性鱗癌的發(fā)病率在下降。然而，AIS的發(fā)病率在上升，浸潤性腺癌發(fā)病率也在上升，這表明AIS普遍診斷過晚。由于AIS不斷上升的發(fā)病率，與HPV18感染的密切關系，多起源于宮頸管內而帶來的診斷上的困難，以及跳躍性病變的可能性，使AIS的診斷和治療不同于宮頸鱗狀上皮不典型增生。很多宮頸癌篩查管理指南并沒有給出AIS處理和隨訪等的詳細建議，特別是期望保守治療的情況下。2020年美國婦科腫瘤學會(SGO)針對AIS的診斷和管理發(fā)表了最新指南[1]，并經(jīng)過了美國陰道鏡與子宮頸病理學會(ASCCP)的審核和批準,旨在為臨床醫(yī)生提供宮頸原位腺癌診斷治療的建議與指導。該指南與ASCCP的基于風險的管理共識指南(http://www.asccp.org/consensus-guidelines)協(xié)調一致，且提供了更具體的指導。本文對該指南進行解讀，為婦產科醫(yī)師對AIS的診治提供參考(圖1)。

圖1 AIS管理建議的總結

1 對于疑似宮頸原位腺癌患者，如何進行臨床評估和診斷?

建議1:對細胞學異常和(或)HPV陽性患者根據(jù)ASCCP基于風險的管理共識指南進行評估(BⅡ)，陰道鏡檢查應根據(jù)ASCCP陰道鏡檢查標準(表1)[2]。ASCCP基于風險的管理共識指南建議，不典型腺上皮細胞(AGC)和HPV16、18陽性應行陰道鏡檢查、宮頸管取樣和子宮內膜活檢。鑒于HPV18與AIS的密切相關性，無論陰道鏡檢查結果如何，對HPV18陽性者行宮頸管取樣是可以接受的(CⅢ)。

表1 ASCCP陰道鏡檢查標準

建議2:宮頸活檢診斷為AIS的患者，細胞學為AIS或AGC-傾向腫瘤但宮頸活檢和宮頸管搔刮陰性的患者，均推薦行診斷性宮頸錐切。對于持續(xù)性細胞學為非典型腺細胞-無特殊(AGC-NOS)，參考ASCCP基于風險的管理共識指南。即使計劃行子宮切除術，仍推薦行診斷性宮頸錐切以排除浸潤性腺癌(AⅡ)。

解讀：幾乎所有AIS都是無癥狀的，都是在宮頸癌篩查中被診斷。細胞學診斷為AGC的病例中，3%～4%確診為AIS，2%確診為浸潤性宮頸腺癌[3]。然而，任何級別的細胞學異常均可能提示AIS，一項研究表明往往低級別細胞學異常(意義不明的非典型鱗狀細胞，低級別鱗狀上皮內病變)與AIS更加相關[4]。另外，因AIS病灶常常來自宮頸管內，細胞學檢查可能會遺漏，推薦將HPV檢測納入篩查，HPV檢測增加了腺癌篩查的敏感度。鑒于AIS中HPV18陽性率較高，雖然ASCCP基于風險的管理共識指南沒有詳細說明，但是對所有HPV18陽性的患者行宮頸管取樣是可以接受的。宮頸管取樣可以使用宮頸管搔刮術，能獲得宮頸間質以協(xié)助進行不典型增生的分級；也可以使用宮頸細胞刷，不容易出現(xiàn)取樣不足的情況，敏感性更高[5]。

AIS常與鱗狀上皮不典型增生同時出現(xiàn)，當AIS與CIN同時存在時，應根據(jù)AIS的處理意見進行處理。經(jīng)宮頸活檢診斷的AIS，約有15%存在浸潤性腺癌[6]，因此，下一步的評估就是行診斷性宮頸錐切，以明確診斷、評估疾病程度、評估是否同時存在鱗狀上皮內病變以及排除浸潤性腺癌。對于細胞學為AIS、AGC-傾向腫瘤或持續(xù)性AGC-NOS的患者，即使宮頸活檢和宮頸管搔刮陰性，也推薦行診斷性宮頸錐切。在子宮切除術之前應行診斷性宮頸錐切，以評估是否有浸潤性腺癌，若有浸潤性腺癌可能需廣泛性子宮切除術；如錐切切緣陽性，推薦在子宮切除術前行再次錐切，以排除浸潤性癌，除非無法安全地進行再次錐切。

2 如何進行診斷性或治療性錐切?

建議1:最理想的錐切是組織標本達到完整切除，以利于切緣病理情況的準確判讀。因此，首選冷刀錐切術，除非手術醫(yī)師總能做到切除足夠長度和寬度的完整標本，“高頂禮帽”式宮頸管切除是不可接受的(AⅡ)。

建議2:切除長度至少10mm，對于已完成生育的患者可增長至18～20mm(BⅡ)。推薦錐切基底上方行宮頸管取樣，以評估是否存在殘留病灶(CⅢ)。

解讀：一般來說，考慮到宮頸環(huán)形電切術(LEEP)造成的組織燒灼會增加切緣判斷難度，更推薦冷刀錐切術。但是，一項回顧性研究的meta分析表明，盡管相比于冷刀錐切術，LEEP具有更高的切緣陽性的風險(LEEP 44% vs 冷刀錐切術29%；RR1.55，95%CI為1.34～1.80)，但是兩種方法在病變殘留率(LEEP 9.1% vs 冷刀錐切術11%)和復發(fā)率(LEEP 7.0% vs 冷刀錐切術5.6%)方面無差異[7]。因此，ASCCP管理指南允許采用任一方式的診斷性錐切術，但是要求必須注意標本完整性和切緣病理情況可判斷，避免標本分成若干塊，避免“高頂禮帽”式連續(xù)性宮頸管切除。因此，除非熟練掌握LEEP技術，能獲得完整的足夠的標本(即經(jīng)“一刀切”的完整標本；“高頂禮帽”式切除是不可接受的)，否則應首選冷刀錐切術，因為這種方式更有可能獲得經(jīng)“一刀切”的、深度和寬度都足夠的標本。錐切標本的長度至少應10mm，對于已完成生育的患者可以增加到18～20mm[8]。如果手術醫(yī)師不能保證切除完整的、長度足夠的標本，首選的方案是轉交給有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)師或者專門從事宮頸非典型增生治療的手術醫(yī)師進行切除。目前關于錐切基底上方取樣是否有用尚有爭議，但是，鑒于AIS病灶常常在宮頸管內，以及AIS存在多灶性病變的可能，首選的方案是在錐切基底上方采用宮頸管搔刮術或宮頸細胞刷進行宮頸管取樣，以評估殘留病灶。

3 對錐切標本切緣陰性和陽性患者在后續(xù)治療時各有什么建議?

建議1:對于確診為AIS且錐切標本切緣陰性的患者，首選單純子宮切除術(BⅢ)。

建議2:對于確診為AIS且錐切標本切緣陽性的患者，改良廣泛性子宮切除術或單純子宮切除術都是可接受的(CⅢ)。

建議3:切除子宮時進行淋巴結手術評估是可以接受的(CⅢ)。

解讀：切緣病理情況是病變殘留、復發(fā)和進展的預測因素，因此，切緣病理情況的可評估性以及切緣陰性都很重要。若切緣陰性，AIS的復發(fā)率只有2.6%，若切緣陽性，復發(fā)率高達19%。原位腺癌可以是“跳躍性病變”，因此，即使切緣陰性，第二次切除標本殘留AIS的風險高達20%(若切緣陽性則為53%)，確診為浸潤性癌的風險為2%(若切緣陽性則為6%)。因此，對于所有確診為AIS且錐切切緣陰性的患者，推薦行單純子宮切除術。對于重復切除仍持續(xù)性切緣陽性的患者，鑒于隱匿性浸潤癌的風險增加，改良廣泛性子宮切除術是可以接受的；若期望保留生育功能，行廣泛性宮頸切除術是可接受的[9]。鑒于跳躍性生長的特點和判斷浸潤深度的困難性，廣泛性子宮切除術曾用于治療微小浸潤性宮頸腺癌。但是，一些回顧性觀察性研究表明，與單純子宮切除術相比，行廣泛性子宮切除術并沒有增加這些患者的生存獲益[10]，因此，對于無法實現(xiàn)錐切切緣陰性的患者，單純子宮切除術也是可以接受的。正在進行的美國婦科腫瘤學組(GOG)第278號前瞻性研究中，將對分期為Ⅰa1～Ⅰb1的宮頸癌(包括腺癌)患者施行單純子宮切除術和盆腔淋巴結切除術，此研究可能有助于闡明單純子宮切除術是否足以應對所有宮頸微小浸潤癌。

對于子宮切除術后最終診斷為微小浸潤性腺癌的患者，淋巴結轉移率為<1%～3%，不過并非所有患者都會行淋巴結切除術，所以觀察性研究的數(shù)據(jù)有限[10]。因此，AIS手術過程中進行淋巴結評估是可以接受的，但不是必須的，應根據(jù)手術醫(yī)師的風險評估決定，風險評估因素包括之前錐切標本的切緣情況或切除后的宮頸管取樣結果、病理醫(yī)師對惡性腫瘤傾向的評估、HPV檢查結果(HPV16或18陽性與其他高危型HPV類型)，以及患者本身的危險因素(如免疫抑制等)。

浸潤性腺癌的卵巢轉移率為2%～5%[11-14](在鱗癌中不到1%)。卵巢轉移風險隨著臨床分期和間質浸潤深度的增加而增加，所以在微小浸潤性癌中罕見卵巢轉移[11-12]。此外，回顧性觀察性研究并未顯示卵巢原位保留的復發(fā)率和生存率存在差異[11-12]。因此，切除子宮時如何處理卵巢應根據(jù)患者的年齡、激素水平和其他危險因素采取個體化的措施。根據(jù)美國婦產科醫(yī)師學會委員會意見[15]，應與可能降低潛在的卵巢癌或輸卵管癌風險的患者討論是否在子宮切除術中行機會性輸卵管切除術，但是針對AIS和宮頸腺癌疾病本身的治療并不需要。

4 應根據(jù)怎樣的標準選擇適合保留生育功能治療的患者?

建議1:對于處在生育年齡、有生育要求、錐切切緣陰性、有條件且愿意堅持隨訪的患者，采取可保留生育功能的宮頸錐切術是可接受的(AⅡ)。

建議2:對于多次錐切依然無法實現(xiàn)切緣陰性的患者，不推薦采取保留生育功能的治療方案(DⅢ)。

建議3:對于接受了保留生育功能治療之后完成了生育且隨訪過程中始終HPV檢測陰性的AIS患者，子宮切除術或繼續(xù)隨訪都是可以接受的(CⅢ)。若隨訪過程中HPV檢測陽性，首選在完成生育后進行子宮切除術(CⅢ)。

解讀：診斷為AIS的患者常常是處于生育年齡、有生育要求的女性，對于這些患者，采取保守治療方案即達到切緣陰性的宮頸錐切術是可以接受的。關于AIS保守治療后的長期結局數(shù)據(jù)有限。錐切術后AIS的復發(fā)率約是3%[16]，但是有報道稱高達12%[17]。一項研究[17]表明，隨訪期間HPV陽性是唯一有意義的復發(fā)預測因素(OR=2.72，95%CI為1.08～6.87)；HPV陽性(OR=3.74，95%CI為1.85～7.62)和錐切切緣陽性(OR=5.0，95%CI為1.09～20.0)是唯一的疾病進展預測因素。所以，對于隨訪期間持續(xù)HPV檢測陰性的患者，完成生育后行子宮切除術或者繼續(xù)隨訪都是可以接受的；若隨訪過程中HPV檢測陽性，首選在完成生育后進行子宮切除術。

對于多次錐切依然無法實現(xiàn)切緣陰性的患者，推薦行子宮切除術。保留生育功能的治療方案只有在嚴格挑選合適病例，且充分告知AIS持續(xù)和復發(fā)風險增高以及進展為宮頸癌的風險增高之后才可采取。廣泛性宮頸切除術治療持續(xù)性AIS的結局尚缺乏數(shù)據(jù)，但是對于有強烈生育要求的患者，也可以考慮將其作為一個替代方案。

5 AIS治療后如何進行隨訪?

建議1:對于接受子宮切除術的患者，根據(jù)ASCCP基于風險的管理共識指南，推薦至少隨訪至診斷后25年，即使可能會使隨訪期延長到65歲以上(CⅢ)。

建議2:(1)對于接受保留生育功能治療的患者，推薦前3年每6個月一次行細胞學聯(lián)合HPV檢測和宮頸管取樣，之后每年一次，至少持續(xù)2年或者直到行子宮切除術(BⅡ)。(2)對于在隨訪前5年里持續(xù)細胞學聯(lián)合HPV檢測陰性的患者，之后每3年一次也是可以接受的(CⅢ)。

解讀：鑒于宮頸非典型增生病史會增加陰道非典型增生的風險，根據(jù)ASCCP基于風險的管理共識指南，推薦接受確定性手術治療后至少隨訪25年，隨訪期間若出現(xiàn)陰道高級別細胞學結果、持續(xù)低級別細胞學結果或持續(xù)HPV檢測陽性(2次或多次)，則行陰道鏡檢查以進一步評估；盡管HPV檢測目前尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準用于陰道篩查或監(jiān)測，但是較高的陰性預測值使其可以識別罹患陰道癌的低風險人群[18]。此種情況下異常陰道細胞學和HPV檢測陽性的處理不在該指南以及ASCCP基于風險的管理共識指南討論范圍內，Khan等的綜述中有詳細說明[18]。

根據(jù)ASCCP的指南，接受保留生育功能的治療之后，推薦采取細胞學聯(lián)合HPV檢測以及陰道鏡檢查并進行宮頸管取樣的方案進行隨訪，但是并沒有明確隨訪頻率。一項納入119例接受保守治療的AIS患者的前瞻性研究表明，疾病持續(xù)、復發(fā)和進展率為13%，其中4%的復發(fā)發(fā)生在初始切除手術后3年[17]。值得注意的是，在治療后隨訪過程中HPV檢測陰性的患者中沒有復發(fā)，多因素分析表明HPV檢測結果是最強有力的復發(fā)預測因素。HPV檢測預測疾病持續(xù)、復發(fā)和進展的敏感度為90%，而細胞學僅60%[19]。初步研究表明，與CIN患者相比，AIS患者的HPV清除中位時間更長，因此推薦延長隨訪時間[19]。鑒于錐切術后的前36個月內疾病復發(fā)和進展的風險高，推薦前3年每6個月一次細胞學聯(lián)合HPV檢測和宮頸管取樣(采用宮頸管搔刮術或者宮頸細胞刷取樣)，之后每年1次細胞學聯(lián)合HPV檢測，無論是否進行宮頸管取樣，持續(xù)監(jiān)測至少2年或者直到完成生育后行子宮切除術。AIS治療后連續(xù)≥2次細胞學聯(lián)合HPV檢測陰性的患者中，CIN2及以上的5年發(fā)生率為1.5%[20]，雖然這個風險相比于沒有高級別非典型增生病史、篩查結果為陰性的人群要高，但是對于隨訪前5年內細胞學聯(lián)合HPV檢測持續(xù)陰性的人群來說，之后隨訪間隔延長到每3年一次是可以接受的。

6 妊娠期AIS應該如何處理?

建議1:如果不是臨床或組織學上懷疑浸潤性癌，不推薦在妊娠期行診斷性宮頸錐切。推薦在妊娠期每3個月進行一次陰道鏡檢查但不做宮頸管取樣，產后行診斷性宮頸錐切。首選產后6～8周行宮頸錐切，最早提前至產后4周也是可以接受的(BⅡ)。

建議2:如果因懷疑浸潤性癌而在妊娠期進行了診斷性宮頸錐切，預防性宮頸環(huán)扎術是可以接受的(CⅢ)。

解讀：妊娠期行診斷性宮頸錐切會增加出血、自發(fā)性流產、早產的風險；此外，與非妊娠期相比，妊娠期行診斷性宮頸錐切后病變殘留率較高[21]。因此，雖然對組織學診斷的AIS推薦行宮頸錐切以進一步評估，但是除非懷疑浸潤性癌，一般不推薦在妊娠期行宮頸錐切。如果必須在妊娠期行宮頸錐切，理想的時機是妊娠中期。不能在距預產期4周內行宮頸錐切，否則會增加出血和傷口擴展的風險。如果妊娠期進行了宮頸錐切，術后應考慮立即行預防性宮頸環(huán)扎術以降低出血和早產的風險。如果選擇分娩后再進行宮頸錐切，鑒于高級別非典型增生持續(xù)存在風險較高，推薦在妊娠期每3個月進行一次陰道鏡檢查，產后行宮頸錐切。首選產后6～8周行宮頸錐切，但是考慮到產后醫(yī)保到期等因素可能導致失訪，最早提前至產后4周是可以接受的。

該指南在如何進行AIS的評估和診斷，如何獲得合格的宮頸錐切標本，錐切切緣陽性和陰性情況下的AIS管理，AIS保留生育功能治療的指征、隨訪和后續(xù)治療，妊娠期AIS的管理等方面給出了詳細建議。對于AIS的診治，另外還有意大利的指南可供參考[22]。宮頸原位腺癌在臨床上相對少見，但是發(fā)病率在上升，臨床醫(yī)師對其診療不夠熟悉，所以需要臨床醫(yī)師引起足夠的重視，力求對每例患者提供符合指南原則的個體化精準治療。在我國，宮頸原位腺癌的發(fā)病率也在逐年上升，既往宮頸原位腺癌的治療主要采用子宮切除手術，鑒于大多數(shù)宮頸原位腺癌患者都處于生育年齡，加上我國三胎政策的開放，這部分女性朋友有著較大的保留生育的意愿。近年來，我國學者也在AIS保留生育功能方面做了探索性研究，結果表明對于有生育要求的年輕AIS患者，保留生育功能的治療是安全可行的，有較好的產科結局和腫瘤結局[23-24]。該指南對AIS保留生育功能的指征和隨訪做了較為詳細的說明，為臨床醫(yī)師制定AIS個體化的治療方案提供了重要的依據(jù)。