巢益群 劉永萍 鄒德平 查志義 賀澤民 陳淑華 羅卓卡

(常州市第四人民醫(yī)院 1急診醫(yī)學(xué)科，江蘇 常州 213032；2中心實(shí)驗(yàn)室；3重癥醫(yī)學(xué)科；4藥劑科)

研究顯示，超過(guò)一半的膿毒癥患者為>65歲的老年人〔1〕。發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素并精準(zhǔn)評(píng)估患者的預(yù)后對(duì)于制定治療方案至關(guān)重要。急性生理與慢性健康評(píng)估(APACHE)Ⅱ常用于評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，但既往研究表明APACHEⅡ并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的預(yù)后〔2〕。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子水平會(huì)發(fā)生變化。如腫瘤壞死因子(TNF)-α 在膿毒癥患者中顯著升高，且與患者預(yù)后相關(guān)〔3〕。白細(xì)胞介素(IL)-6在多種機(jī)體炎癥反應(yīng)中均升高，與膿毒癥病情相關(guān)，對(duì)疾病的危重程度有一定評(píng)估價(jià)值〔4〕。降鈣素原是感染較為特異性的指標(biāo)，在炎癥早期即釋放入血，且其半衰期短，不受非感染因素的影響，因而廣泛應(yīng)用于細(xì)菌感染的輔助診斷。本研究擬分析APACHE Ⅱ評(píng)分、細(xì)胞因子IL-6和TNF-α、降鈣素原單項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合評(píng)估老年膿毒癥患者短期預(yù)后的能力。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取常州市第四人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科2017年10月至2020年10月收治的76例膿毒癥患者，男43例，女33例；平均年齡(73.0±8.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合膿毒癥的診斷〔5〕；②年齡>60歲；③患者理解本研究?jī)?nèi)容并自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并惡性腫瘤；②短期內(nèi)可能成為患者死亡主因如特重型顱腦外傷、重型多發(fā)傷、心肺復(fù)蘇術(shù)后等；③自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性硬化等；④慢性消耗性疾病終末狀態(tài)如惡性腫瘤晚期和嚴(yán)重血液疾病，如白血病、粒細(xì)胞缺乏癥等。

1.2臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 根據(jù)患者入院后28 d內(nèi)是否死亡分為存活組和死亡組?；颊呷爰痹\醫(yī)學(xué)科后立即采血檢測(cè)血清中血常規(guī)、降鈣素原、IL-6及TNF-α含量。收集患者的基本臨床資料，如年齡、性別、體重指數(shù)、住院天數(shù)、感染部位、入院時(shí)的心率、血壓和體溫等指標(biāo)并計(jì)算患者入院后24 h APACHE Ⅱ評(píng)分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線以明確相應(yīng)指標(biāo)曲線下面積(AUC)、敏感性和特異性并分別計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。最佳切割點(diǎn)為Youden指數(shù)(敏感性+特異性-1)最大時(shí)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的值。利用Delong檢驗(yàn)比較多個(gè)指標(biāo)的AUC值大小〔6〕。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本資料比較 存活組和死亡組在性別、體重指數(shù)、原發(fā)感染灶及白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與死亡組相比，存活組平均年齡更小(P<0.001)、體溫更低(P=0.029)、心跳更慢(P=0.027)。存活組APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原水平均顯著低于死亡組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基本臨床資料的比較

2.2Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸提示年齡〔OR(95%CI)：1.15(1.03～1.28)，P=0.015〕、APACHE Ⅱ評(píng)分〔OR(95%CI)：1.15(1.04～1.34)，P=0.08〕、IL-6〔OR(95%CI)：1.004(1.000～1.007)，P=0.031〕、TNF-α〔OR(95%CI)：1.15(1.03～1.29)，P=0.017〕和降鈣素原〔OR(95%CI)：1.18(1.03～1.34)，P=0.013〕是膿毒癥患者28 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3單個(gè)指標(biāo)評(píng)估患者預(yù)后的ROC曲線 APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原區(qū)分死亡組與存活組的AUC分別為0.74、0.74、0.67和0.81。APACHE Ⅱ評(píng)分的敏感性最高，而降鈣素原的特異性最高，見(jiàn)表2，圖1。

表2 APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原區(qū)分死亡組與存活組的ROC曲線

圖1 APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原區(qū)分死亡組與存活組的ROC曲線

2.4多指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估患者預(yù)后 聯(lián)合APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原4個(gè)指標(biāo)區(qū)分死亡組與存活組的AUC升高至0.92(95%CI0.84～0.97)，敏感性為83.8%(95%CI68.0%～93.8%)，特異性為89.7%(95%CI75.8%～97.1%)。聯(lián)合檢測(cè)的AUC顯著高于APACHE Ⅱ評(píng)分(P=0.001)、IL-6(P=0.002)、TNF-α(P<0.001)和降鈣素原(P=0.018)。見(jiàn)圖2。

圖2 聯(lián)合APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原區(qū)分死亡組與存活組的ROC曲線

3 討 論

膿毒癥是危重癥科常見(jiàn)疾病，有報(bào)道其繼發(fā)的膿毒性休克病死率高達(dá)40%～60%〔7〕。本研究與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。研究顯示，老年人免疫功能低下，其細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)功能相應(yīng)受損〔8〕。此外，老年人常合并多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎功能不全等，進(jìn)一步增加患者的易感性和病死率。研究發(fā)現(xiàn)60～80歲和>80歲老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是青中年膿毒癥患者的1.125倍和1.487倍〔9〕。因此，準(zhǔn)確評(píng)估患者的病情和判斷預(yù)后具有重要的臨床意義。

本研究顯示死亡組患者平均年齡、體溫和心率與存活組存在顯著差異，這與既往研究相一致〔10〕。Martin-Loeches等〔10〕發(fā)現(xiàn)超過(guò)80歲的膿毒癥患者死亡率顯著高于65～79歲患者。APACHE Ⅱ評(píng)分、急性腎損傷及血小板減少是老年患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評(píng)分是判斷老年膿毒癥患者28 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sadaka等〔11〕發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評(píng)分評(píng)估患者住院死亡率的AUC為0.80，與本文報(bào)道的結(jié)果相似〔11〕。王軍宇等〔12〕研究顯示APACHE Ⅱ預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡的ROC AUC為0.87，顯著高于本研究結(jié)果?？赡芘c研究人群的特征不同有關(guān)。王子文等〔13〕指出，當(dāng)取APACHE Ⅱ評(píng)分的切割值為14分時(shí)，APACHE Ⅱ評(píng)分判斷膿毒癥患者28 d死亡的AUC、敏感性和特異性分別為0.844、60%和93.06%。

萬(wàn)勇等〔14〕研究提示，膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者，且膿毒癥休克患者IL-6水平又高于非休克的膿毒癥患者〔15〕。IL-6用于區(qū)分患者是否患有膿毒癥的AUC為0.881〔16〕。Pettil?等〔17〕發(fā)現(xiàn)入院后第2天血IL-6水平判斷患者預(yù)后的AUC為0.799，而APACHE Ⅱ評(píng)分判斷預(yù)后的AUC為0.786，兩者相仿，這與本研究報(bào)道結(jié)果相一致。趙永禎等〔18〕發(fā)現(xiàn)血清IL-6、降鈣素原及D-二聚體含量判斷膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且IL-6單指標(biāo)的AUC為0.770。膿毒癥時(shí)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生“炎癥風(fēng)暴”，多種細(xì)胞因子含量顯著上升。TNF-α能夠刺激白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，加劇組織的炎癥損傷。研究顯示，膿毒癥和膿毒癥休克時(shí)患者體內(nèi)TNF-α含量顯著上升〔19〕。新生兒敗血癥中，TNF-α升高提示預(yù)后不良〔20〕。本研究結(jié)果表明TNF-α升高是患者預(yù)后不良較為特異性的指標(biāo)。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原含量可以用于評(píng)估膿毒癥和膿毒癥休克患者的病情及預(yù)后情況〔21,22〕。本研究顯示，單因素和多因素回歸分析均提示降鈣素原含量是老年膿毒癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。此外，本研究中降鈣素原的特異性高，提示在老年膿毒癥的治療中應(yīng)密切關(guān)注降鈣素原含量。

ROC曲線提示聯(lián)合APACHE Ⅱ評(píng)分、IL-6、TNF-α和降鈣素原4個(gè)指標(biāo)后的AUC顯著高于單個(gè)指標(biāo)，表明可將這些指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用于評(píng)價(jià)老年膿毒癥患者預(yù)后不良的情況，指導(dǎo)后續(xù)治療。多個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可以克服單個(gè)指標(biāo)相應(yīng)的不足與缺點(diǎn)。如APACHE Ⅱ評(píng)分無(wú)法評(píng)估患者機(jī)體及器官的恢復(fù)情況，而降鈣素原升高程度亦與感染的部位相關(guān)。因而，聯(lián)合使用提高了AUC且兼顧了敏感性和特異性。實(shí)際上已有報(bào)道聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)能夠提高判斷膿毒癥患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后的能力〔23,24〕。