錢(qián) 震，錢(qián) 軍，冷加燕，于 迪

(江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002)

多發(fā)性骨髓瘤是由單克隆性異常漿細(xì)胞增殖導(dǎo)致的惡性血液腫瘤，近年來(lái)臨床發(fā)病率不斷上升，僅次于淋巴瘤，中國(guó)人群每年相關(guān)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為1.65/10萬(wàn)，中位生存期2～3年[1]。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，發(fā)病年齡多為老年患者，主要并發(fā)癥為高鈣血癥、腎功能衰竭、貧血表現(xiàn)、溶骨及骨質(zhì)破壞。目前，多發(fā)性骨髓瘤治療仍以傳統(tǒng)化療為主，完全緩解率為10%～20%。隨著自體移植及嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法的發(fā)展，治療緩解的深度得到了極大的拓展[2-3]。但由于該病多并發(fā)腎功能不全，限制了某些化療藥物，如阿霉素、美法侖及新治療方案的應(yīng)用，影響了遠(yuǎn)期療效及生存期。本院自2018年1月至2020年10月，采取硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松方案(VCD方案)治療伴有腎功能不全的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者，取得了良好效果，患者腎功能得到不同程度的恢復(fù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年10月本院住院治療的11例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)及Durie～Salmon(DS)分期、國(guó)際分期體系(ISS)分期參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2017版》[4]。男7例，女4例，年齡42～85歲。DS分期再分類為Ⅱ期1例、Ⅲ期10例，ISS分期包含Ⅲ期11例，按免疫固定電泳M蛋白來(lái)源分為免疫球蛋白A(IgA)伴輕鏈型1例、IgG伴輕鏈型4例、IgD伴輕鏈型2例、單純輕鏈型4例。因伴腎功能不全，故均為B組亞型(包括需要維持性血液透析2例)，此次研究多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能不全判定標(biāo)準(zhǔn)仍參照上述文獻(xiàn)，具體為：肌酐清除率小于或等于40 mL/min或血清肌酐水平大于或等于177 μmol/L(2.0 mg/dL)，具體分級(jí)參照美國(guó)的慢性腎疾病標(biāo)準(zhǔn)，診斷時(shí)排除原發(fā)性腎功能不全疾病。

1.2方法

1.2.1化療方案 采取VCD方案化療，具體方案為：硼替佐米1.3 mg/m2(第1、4、8、11天)，為減輕外周神經(jīng)病變反應(yīng)，采取皮下注射；環(huán)磷酰胺片口服500 mg/m2(第1、8、15、22天)，根據(jù)腎功能不全的水平適當(dāng)減量25%～50%，后續(xù)腎功能恢復(fù)后再予以調(diào)整恢復(fù)至常規(guī)劑量；地塞米松片口服20 mg(第1～2、8～9、15～16、22～23)。每個(gè)療程后復(fù)查骨穿漿細(xì)胞、免疫固定電泳及腎功能進(jìn)行療效評(píng)估。

1.2.2不良反應(yīng)治療 化療后骨髓抑制發(fā)生血小板、白細(xì)胞減少及周圍神經(jīng)病變處理：應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF 5～10μg/(kg·d)，必要時(shí)輸注血小板及應(yīng)用血小板生成素(rhTPO)300 U/(kg·d)治療。評(píng)估周圍神經(jīng)病變分級(jí)參考《2015年多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變專家共識(shí)》，1～2級(jí)無(wú)須處理，3～4級(jí)予以硼替佐米減量為1.0 mg/m2，每次或者間隔用藥每周1次。

1.2.3療效評(píng)價(jià) 治療后腎功能好轉(zhuǎn)療效判斷參照國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)2014版標(biāo)準(zhǔn)。完全反應(yīng)：治療前基線估算的腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復(fù)值大于或等于60 mL/(min·1.73 m2)。部分反應(yīng)：治療前基線eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復(fù)值為30～<60 mL/(min·1.73 m2)。微小反應(yīng)：治療前基線eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)，治療后eGFR最好的恢復(fù)值為15～<30 mL/(min·1.73 m2)。若尿毒癥患者腎功能持續(xù)好轉(zhuǎn)，脫離維持性血透治療，血漿肌酐水平穩(wěn)定下降到133 μmol/L以下，則判定為腎功能逆轉(zhuǎn)。多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)估分別為完全緩解(CR)：血尿免疫固定電泳陰性，骨髓克隆性漿細(xì)胞低于5%，漿細(xì)胞瘤消失；非常好的部分緩解(VGPR)：血尿免疫固定電泳陽(yáng)性，M蛋白下降超過(guò)90%，尿輕鏈低于100 mg/24 h；部分緩解(PR)：M蛋白下降超過(guò)50%，尿輕鏈低于200 mg/24 h或者降低90%；疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

2 結(jié) 果

2.1治療效果情況 多發(fā)性骨髓瘤療效：所有患者經(jīng)VCD方案治療中位數(shù)5個(gè)(2～8個(gè))療程，其中2例(18.2%)取得CR，3例(27.3%)取得VGPR，4例(36.4%)取得PR，1例(9.1%)取得SD，1例(9.1%)基礎(chǔ)病進(jìn)展死亡。腎功能不全療效：10例(90.9%)患者治療后血肌酐、肌酐清除率有不同程度好轉(zhuǎn)，化療前血肌酐為(498.55±107.06)μmol/L，化療后為(193.36±51.45)μmol/L；化療前eGFR為(13.47±2.22)mL/(min·1.73 m2)，化療后為(45.55±6.41)mL/(min·1.73 m2)，前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1?；颊呷〉猛耆磻?yīng)3例(27.3%)，部分反應(yīng)6例(54.5%)，微小反應(yīng)1例(9.1%)，PD 1例(9.1%)。腎功能改善時(shí)間為14～61 d，中位時(shí)間35 d。其中6例患者腎功能完全逆轉(zhuǎn)，2例患者脫離維持性血液透析治療。1例患者因基礎(chǔ)病進(jìn)展死亡。

表1 觀察病例化療前后血肌酐、eGFR變化

2.2不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況 不良反應(yīng)：6例(54.5%)患者有1～2級(jí)周圍神經(jīng)病變，不影響療程及硼替佐米劑量調(diào)整；5例(45.5%)患者化療后骨髓抑制繼發(fā)感染，其中肺部感染4例，胃腸道感染1例，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)；3例(27.3%)患者行輸血支持治療，按療程治療后血紅蛋白均不同程度上升并且脫離輸血；7例(63.6%)患者發(fā)生1～3級(jí)白細(xì)胞及血小板治療相關(guān)性下降，對(duì)癥處理后未影響療程實(shí)施。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤的主要特征是異常的單克隆漿細(xì)胞大量增殖，浸潤(rùn)骨髓及其他器官組織，腎功能不全、骨痛、貧血、免疫缺陷合并感染在臨床最為常見(jiàn)。50%～60%的患者有不同程度的腎功能不全，早期可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，進(jìn)一步發(fā)展則腎有效濾過(guò)單位明顯減少，少尿甚至無(wú)尿，血肌酐至尿毒癥期需要血液透析維持。腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤的不良預(yù)后因素之一，提示患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷較高，且患者多為老年人，治療上限制了來(lái)那度胺、美法侖、蒽環(huán)類等藥物的使用，影響了骨髓瘤患者的生存率[5]。

硼替佐米是第一種用于人類治療的蛋白酶體抑制劑，于2003年獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，上市后即成為多發(fā)性骨髓瘤的一線基石用藥。其機(jī)制主要是通過(guò)抑制核因子κB(NF-κB)激活途徑，導(dǎo)致細(xì)胞周期停止與凋亡，促使線粒體依賴的腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制組織新生腫瘤微血管的形成[6-7]。2014年IMWG及最新2020年國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤診治指南均將VCD方案作為Ⅰ類推薦，且作為移植前治療誘導(dǎo)選擇方案[8]。有研究表明，硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合使用具有協(xié)同促進(jìn)作用，骨髓瘤漿細(xì)胞的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR-3)蛋白表達(dá)明顯下降，NF-κB活性受抑制后骨髓微環(huán)境得到改善，進(jìn)一步提高骨髓瘤患者緩解率。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，硼替佐米可減少腎臟水腫，延緩腎單位纖維硬化，改善腎臟濾過(guò)效率，具有一定程度的腎保護(hù)作用。硼替佐米的生物學(xué)特性決定該藥不經(jīng)腎臟代謝，故腎功能不全患者無(wú)須調(diào)整用量。在本研究的11例病例中，總緩解率達(dá)到81.8%，接近文獻(xiàn)[10]報(bào)道水平。治療中，硼替佐米為皮下注射給藥，環(huán)磷酰胺片及地塞米松是口服制劑，可免去患者留置經(jīng)外周穿刺置入中心靜脈的導(dǎo)管，大大降低導(dǎo)管相關(guān)感染及血栓形成的概率，減輕腎功能不全患者的體液負(fù)荷。但需要注意的是，尿毒癥血液透析患者應(yīng)避免在血液透析前用藥，以減少藥物損失。同時(shí)，該方案作為移植前選擇，療程特點(diǎn)上區(qū)別于來(lái)那度胺，不影響干細(xì)胞的數(shù)量及采集[11]，可快速改善甚至逆轉(zhuǎn)腎功能，為后續(xù)自體干細(xì)胞移植及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法創(chuàng)造條件[12]。

硼替佐米的主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病變及骨髓抑制。相對(duì)于靜脈推注，皮下注射可明顯緩解不良反應(yīng)，本研究中病例發(fā)生外周神經(jīng)病變多為1～2級(jí)，無(wú)須調(diào)整劑量及用藥間隔周期。骨髓抑制繼發(fā)白細(xì)胞血小板減少對(duì)癥處理即可，安全性較好，化療后造血恢復(fù)較快，不影響后續(xù)療程安排。