陳 鵬,孔 維,李帥帥,車(chē) 璐,程少?gòu)?qiáng)

(咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,陜西 咸陽(yáng) 712000)

肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是致命性的神經(jīng)退行性疾病，其可使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性退化，患者臨床表現(xiàn)為肌肉萎縮、無(wú)力，吞咽、言語(yǔ)、呼吸功能障礙，最終導(dǎo)致全身肌肉麻痹直至死亡[1]。根據(jù)ALS流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，ALS呈全球分布且多發(fā)于30～60歲人群[2]。目前ALS的發(fā)病原因尚不明確，缺乏特異性的治療方案，發(fā)病后患者的生存期限大多3～5年[3]。研究[4]認(rèn)為ALS的發(fā)病機(jī)制主要包括基因突變、氧化應(yīng)激、病毒感染、興奮性毒性、微量元素被破壞、免疫炎癥反應(yīng)以及線粒體異常等。這些發(fā)病機(jī)制間聯(lián)系密切、互相影響，最終誘發(fā)了以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)病變，目前該疾病在臨床上并沒(méi)有治愈或有效治療方式。臨床上相關(guān)的治療方法主要有藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸支持等，干細(xì)胞移植術(shù)、基因治療尚在實(shí)驗(yàn)階段[5]。利魯唑(Riluzole,RLZ)通過(guò)抑制谷氨酸(Glutamic acid,GLU)的釋放和干擾興奮性氨基酸GLU受體反應(yīng)等發(fā)揮治療ALS的作用，但大量研究證實(shí)RLZ不能改善ALS的相關(guān)癥狀，對(duì)四肢起病的ALS治療效果較差[6]。依達(dá)拉奉(Edaravone)是臨床上常用于治療面神經(jīng)炎、血管源性帕金森綜合征、急性腦梗死、腦出血以及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變等疾病的藥物，屬于自由基清除劑，在保護(hù)神經(jīng)方面效果較好，治療ALS耐受性較好且能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，能夠和已經(jīng)臨床治療ALS的藥物利魯唑形成互補(bǔ)作用[7-8]。目前關(guān)于RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ALS的研究報(bào)道相對(duì)較少，基于此本研究選取48例ALS患者為研究對(duì)象，考察RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療ALS的有效性和安全性，以期為ALS的臨床診療提供科學(xué)參考和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2015年1月至2019年2月咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的48例ALS患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組和對(duì)照組，每組24例。觀察組中男17例，女7例；年齡25～69歲，平均(52.60±12.72)歲；病程3～36個(gè)月，平均(12.84±8.90)個(gè)月。對(duì)照組中男15例，女9例；年齡26～61歲，平均(48.72±9.53)歲；病程2～48個(gè)月，平均(14.32±10.07)個(gè)月。本研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間<2年者；②參照肌萎縮側(cè)索硬化健康狀態(tài)等級(jí)評(píng)分(Amyotrophic Lateral Sclerosis Health Status Rating,ALS-HSS)為1～3級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過(guò)敏史者；②器官功能障礙者；③精神、心理障礙者；④妊娠和哺乳期婦女；⑤生命體征不穩(wěn)定者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予RLZ片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20073149)治療，餐前或餐后2 h服用，50 mg/次，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051992)，具體用法為：在100 ml 0.9%氯化鈉溶液中加入依達(dá)拉奉30 mg靜脈滴注,30 min內(nèi)滴完,2次/d,6個(gè)月為1個(gè)療程，每個(gè)療程第1個(gè)月前14 d給予依達(dá)拉奉治療，后5個(gè)月中，每個(gè)月前14 d中須有10 d給予依達(dá)拉奉，其余時(shí)間暫停輸注，兩組均連續(xù)治療2個(gè)療程以上，共觀察18個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①收集兩組患者的年齡、性別、發(fā)病部位、病程和肌萎縮側(cè)索硬化等級(jí)評(píng)分(Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale,AALSRS)[9]、用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)等臨床資料。②兩組患者以治療前的AALSRS評(píng)分為基線值，記錄兩組患者治療后3、6、9、12、15、18個(gè)月的AALSRS評(píng)分(必要時(shí)可采用面對(duì)面或電話(huà)隨訪等方式)，其由呼吸功能指標(biāo)、兩個(gè)上肢功能指標(biāo)(用餐具和穿衣)、兩個(gè)下肢功能指標(biāo)(走路和爬行)等組成。總分從0(不能完成任務(wù))～40分(正常)，分?jǐn)?shù)越低表示受損越嚴(yán)重[10]。以呼吸衰竭致死或氣管切開(kāi)作為本試驗(yàn)的終點(diǎn)事件。以AALSRS評(píng)分變化值評(píng)估臨床療效，AALSRS評(píng)分變化值=治療后各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分-基線值。③比較兩組患者的累計(jì)生存率。④藥物安全性評(píng)價(jià)：兩組患者分別于治療前、治療后第3、6、9、12、15、18個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能檢查，同時(shí)觀察兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)記錄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者平均年齡、性別、發(fā)病部位、平均病程和AALSRS評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 兩組患者在治療后第3、6、9、12、15、18個(gè)月時(shí)，AALSRS評(píng)分變化值絕對(duì)值均增加。各組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)AALSRS評(píng)分變化值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。但是兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)的AALSRS評(píng)分變化值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者AALSRS評(píng)分變化值比較(分)

2.3 兩組患者累計(jì)生存率比較 至觀察結(jié)束時(shí)，患者無(wú)脫失。生存分析顯示，對(duì)照組患者平均生存時(shí)間14.80個(gè)月，觀察組患者平均生存時(shí)間15.60個(gè)月。對(duì)照組患者治療后第3、6、9、12、15、18個(gè)月的累積生存率分別為96%、96%、80%、76%、60%和60%，觀察組患者治療后第3、6、9、12、15、18個(gè)月的累積生存率分別為92%、88%、84%、80%、80%和80%，兩組Log-Rank差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者藥物安全性比較 兩組患者在藥物治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且均未出現(xiàn)肝腎功能等異常。

3 討 論

ALS作為一類(lèi)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性損傷的疾病，目前臨床上關(guān)于該病的機(jī)制并不清楚，也缺乏相應(yīng)有效的治療手段，ALS可同時(shí)累及上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，患者臨床表現(xiàn)為逐漸加重的肌無(wú)力和肌萎縮，嚴(yán)重者甚至呼吸衰竭而死亡[11-12]。ALS的發(fā)病機(jī)制有線粒體異常、興奮性氨基酸毒性以及基因缺陷等[13]。臨床上對(duì)于ALS治療的藥物研究一直受到重視，其中基于興奮氨基酸毒性學(xué)說(shuō)等誕生了首個(gè)FDA批準(zhǔn)的ALS的治療藥物利魯唑[14]。該藥可以通過(guò)抑制突觸前釋放谷氨酸，防止受體結(jié)合并激活谷氨酸，從而延緩ALS患者的疾病進(jìn)展，但該藥的價(jià)格較為昂貴；此外，患者長(zhǎng)期使用后會(huì)造成一定程度的肝功能損傷，限制了該藥臨床大規(guī)模的使用[15]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和ALS的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，ALS患者體內(nèi)超氧化物酶對(duì)自由基團(tuán)的控制被破壞，產(chǎn)生了大量的自由基，從而結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞中的各種蛋白、脂質(zhì)、DNA導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生無(wú)法逆轉(zhuǎn)的損傷，而胞二磷膽堿、維生素E等抗自由基藥物能夠在一定程度上改善患者癥狀、延緩疾病的進(jìn)程[16]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ALS患者體內(nèi)反映神經(jīng)元氧化產(chǎn)物程度的標(biāo)志物8-羥基-2脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷、硝基化酪氨酸分別出現(xiàn)不同程度的增高，針對(duì)這種自由基損傷學(xué)說(shuō)，臨床主要的治療方案是以維生素C、E和谷胱甘肽等保護(hù)神經(jīng)方式為主，臨床研究證實(shí)依達(dá)拉奉能夠有效改善急性缺血性腦卒中、腦損傷等神經(jīng)功能障礙，且多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)已啟動(dòng)相關(guān)治療的臨床試驗(yàn)，該藥作為新型的清除自由基藥物，能夠明顯抑制人體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并具血腦屏障通過(guò)率較高，能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，使人體中的自由基濃度下降，發(fā)揮防治運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡的作用[17-19]。

目前，臨床上ALS藥物治療可分為抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)類(lèi)和抗凋亡等藥物，RLZ是第一個(gè)經(jīng)FDA審批通過(guò)用于ALS治療的藥物，其屬于抗興奮性氨基酸毒性藥物。有研究指出RLZ可延長(zhǎng)ALS患者的生存時(shí)間。依達(dá)拉奉是第二個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于ALS治療的藥物，其耐藥性較好，但有一定的毒副作用[20]。目前關(guān)于RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ALS的有效性、安全性及其對(duì)患者生存時(shí)間影響的研究較少見(jiàn)。本研究以AALSRS評(píng)分變化值評(píng)估臨床療效，結(jié)果顯示兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)的AALSRS評(píng)分變化值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組患者在不同觀察時(shí)間點(diǎn)病程進(jìn)展程度雖有所不同，但總體進(jìn)展速度并未因治療藥物的不同而發(fā)生改變。其原因可能是依達(dá)拉奉能夠利用抑制脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生活性氧并上調(diào)線粒體活性氧，從而讓脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的神經(jīng)進(jìn)一步發(fā)育；另外，依達(dá)拉奉利用抗氧化來(lái)保護(hù)機(jī)體多種神經(jīng)元細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞。本研究中無(wú)1例患者發(fā)生文獻(xiàn)所報(bào)道的急性腎功能衰竭、中性粒細(xì)胞減少癥和急性肺部疾病等藥物不良反應(yīng)，表明RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉安全性較高。生存分析顯示，觀察組的累計(jì)生存率高于對(duì)照組，說(shuō)明相比較于常規(guī)治療，RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉可以延長(zhǎng)ALS患者的生存時(shí)間。

綜上所述，RLZ聯(lián)合依達(dá)拉奉用于ALS的治療具有有效、安全的特點(diǎn)，并且可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，患者滿(mǎn)意度較高，可推薦臨床應(yīng)用。