張琎，高崇昕，柳迎新

（錦州市康寧醫(yī)院軀體疾病科，遼寧 錦州 121000）

精神分裂癥是常見的慢性精神障礙疾病，發(fā)病后會(huì)影響患者的認(rèn)知能力、注意力、記憶力及心理品質(zhì)等，嚴(yán)重影響患者社會(huì)功能和生活能力[1]。難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）即指經(jīng)明確診斷，既往曾接受不同類型的抗精神病藥物治療，經(jīng)足量、足療程、不同給藥途徑治療8周及以上，但仍未取得滿意效果[2]。氯氮平是目前TRS治療的有效藥物之一，但較大劑量會(huì)引發(fā)活力缺乏、嗜睡、藥源性肥胖等不良反應(yīng)，已引起臨床醫(yī)者和患者的重視[3]。阿立哌唑?qū)儆诜堑湫涂咕癫∷幬锏囊环N，為喹啉類衍生物，對(duì)于精神分裂癥患者的認(rèn)知功能、陰性癥狀及陽(yáng)性癥狀均有較好的改善效果，且?guī)缀鯚o(wú)體質(zhì)量增加及心臟損害等風(fēng)險(xiǎn)[4]。鑒于此，本研究予以TRS患者氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，旨在探討聯(lián)合用藥的效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月至2019年10月本院收治的102例TRS患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組51例。觀察組男27例，女24例；年齡26～55歲，平均（43.52±7.96）歲；病程6～23年，平均（15.36±6.54）年。對(duì)照組男30例，女21例；年齡22～58歲，平均（45.28±6.49）歲；病程5～23年，平均（15.42±6.35）年。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《ICD-10精神和行為障礙分類》中精神分裂癥相關(guān)診斷，患者家屬均簽署知情同意書；②曾應(yīng)用≥3種（其中兩種以上藥物為不同化學(xué)結(jié)構(gòu)）抗精神藥物治療8周以上，但效果不佳；③病程≥5年，社會(huì)功能差，入組時(shí)陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分≥80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性病變、智能障礙；②精神活性物質(zhì)及酒精濫用；③對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏，或正使用長(zhǎng)效劑型抗精神病藥物；④哺乳或妊娠期女性。

1.3 方法 入組患者的血糖、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功、心電圖均正常，均為主要或單用氯氮平治療，并于入組后停藥情緒穩(wěn)定劑等所有可能影響氯氮平濃度的藥物。對(duì)照組單一使用氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022962），每次25 mg，每天2次，2周內(nèi)增加至治療劑量，并視病情調(diào)整至每天300～600 mg。觀察組氯氮平初始劑量與加藥方法與對(duì)照組相同，每天200～550 mg；阿立哌唑（博思清，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041501），每天10 mg，2周后增加10 mg，最大劑量為每天30 mg。主治醫(yī)師評(píng)估患者病情后明確具體維持劑量，治療過(guò)程中，如出現(xiàn)煩躁、失眠等表現(xiàn)，可給予小劑量苯二氮卓類或抗膽堿能藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前和治療4、8、12周后采用PANSS量表評(píng)估兩組精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度。①PANSS：量表由陽(yáng)性、陰性及一般精神病理量表共3個(gè)分量表組成，采用1～7分七級(jí)評(píng)分法，得分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。②臨床療效：以PANSS減分率≥75%為痊愈；50%≤減分率＜75%為好轉(zhuǎn)；25%≤減分率＜50%為有效；＜25%為無(wú)效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。③安全性：記錄兩組體質(zhì)量增加、高血壓、嗜睡及心電圖異常等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Z檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布計(jì)量資料以“x±s”表示，組間比較行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PANSS評(píng)分比較 治療前及治療4、8周后，兩組PANSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療12周后，觀察組PANSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組PANSS評(píng)分比較（x±s，分）Table 1 Comparison of PANSS scores between the two groups(x±s,scores)

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組并發(fā)癥比較 治療過(guò)程中，同一例患者可出現(xiàn)多種并發(fā)癥。觀察組體質(zhì)量增加、嗜睡、粒細(xì)胞減少、便秘、流涎發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組高血壓、心電圖異常、靜坐不能發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups[n(%)]

3 討論

精神分裂癥患者中樞系統(tǒng)存在不同形式的兩個(gè)多巴胺系統(tǒng)紊亂，一方面中腦皮質(zhì)通路D1受體功能下降，影響前額皮質(zhì)背側(cè)功能，引發(fā)陰性癥狀（社會(huì)回避、語(yǔ)言貧乏及動(dòng)力缺乏）；另一方面中腦-邊緣通路D2受體功能亢進(jìn)，使病理性注意增強(qiáng)和陽(yáng)性癥狀（幻覺與妄想）發(fā)生。TRS患者在經(jīng)長(zhǎng)期抗精神病藥物治療后，常會(huì)遺留陰性癥狀，造成其認(rèn)知功能下降，給回歸社會(huì)帶來(lái)困難[5]。有效改善認(rèn)知功能障礙，同時(shí)盡可能減少藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，是目前TRS臨床治療的重點(diǎn)。

氯氮平有復(fù)雜的多受體作用機(jī)制，有研究[6]顯示，氯氮平可發(fā)揮確切的擬膽堿效應(yīng)，可提高乙酰膽堿（Ach）的濃度，建立新的多巴胺/Ach平衡，但抑制膽堿酯酶活力將使膽堿能神經(jīng)相對(duì)興奮，從而導(dǎo)致流涎、便秘、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)的發(fā)生。阿立哌唑?qū)汆愌苌?，可拮?-羥色胺（5-HT）受體、部分激動(dòng)多巴胺D2受體，其在較高多巴胺水平的環(huán)境中表現(xiàn)為拮抗多巴胺能傳遞，而在缺乏多巴胺的環(huán)境中則主要表現(xiàn)為激動(dòng)活性，此種穩(wěn)定多巴胺的性質(zhì)對(duì)TRS的治療具有重要價(jià)值，為減輕多巴胺阻斷而發(fā)生的不良反應(yīng)提供可能[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12周后的PANSS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），治療總有效率高于對(duì)照組，觀察組體質(zhì)量增加、嗜睡、粒細(xì)胞減少、便秘、流涎發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能與陰性癥狀，減輕不良反應(yīng)，分析其原因可能為：①5-HT功能亢進(jìn)與陰性癥狀有關(guān)，氯氮平、阿立哌唑均為多巴胺、5-HT受體拮抗劑，前者為二苯氧氮雜類，后者為喹啉類衍生物，二者可發(fā)揮協(xié)同作用，從而增強(qiáng)療效；②聯(lián)合用藥可降低氯氮平的使用劑量，減小對(duì)相關(guān)受體的占有率，從而減少高劑量氯氮平可能引發(fā)的體質(zhì)量增加、嗜睡、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[8-9]；③聯(lián)合用藥過(guò)程中，阿立哌唑所可能引發(fā)的靜坐不能、頭痛、煩躁等癥狀明顯少于單一用藥，可能與二者治療TRS所產(chǎn)生的不良反應(yīng)相互抵消有關(guān)，與楊選平[10]研究結(jié)果相似。此外，較少的不良反應(yīng)可保障患者的良好服藥依從性，從而促進(jìn)其社會(huì)功能的更好恢復(fù)，幫助其早日回歸社會(huì)。

綜上所述，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑可有效改善TRS患者的PANSS評(píng)分，臨床療效確切，且相對(duì)小劑量的氯氮平聯(lián)合不同作用機(jī)制的阿立哌唑可增加治療效果，同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。