劉 朋（綜述），于玲莉（審校）

上海藥品審評核查中心化學(xué)藥品審評核查部，上海 201203

冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）又稱為缺血性心臟病或簡稱冠心病，是由于膽固醇和其他脂質(zhì)沉積（稱動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊），造成冠狀動(dòng)脈狹窄或完全阻塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟疾病。無論是在發(fā)達(dá)還是發(fā)展中國家，CAD都被認(rèn)為是導(dǎo)致死亡的主要原因［1］。在美國，冠心病占人口死亡數(shù)的1/3～1/2，占心臟病死亡數(shù)的50%～75%。在我國，冠心病占心臟病死亡數(shù)的10%～20%，近年該比例有上升的趨勢［2］。大量臨床和統(tǒng)計(jì)研究認(rèn)為年齡、性別、遺傳、高血脂癥、代謝、高血壓、糖尿病、抽煙、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、過度緊張及精神壓力都是引發(fā)CAD的危險(xiǎn)因素［3］。

基于冠心病的病程特點(diǎn)，目前采取的治療方法主要包括3個(gè)方面：糾正引發(fā)CAD的不良生活習(xí)慣、藥物控制和手術(shù)治療。手術(shù)治療冠心病的策略主要包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）。與CABG相比，PCI不必開胸，是利用介入治療器械進(jìn)行的一種微創(chuàng)性治療，具有創(chuàng)傷小、手術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少、風(fēng)險(xiǎn)小、費(fèi)用低等優(yōu)勢。隨著醫(yī)療器械、制造技術(shù)和抗血栓藥物的不斷發(fā)展，PCI聯(lián)合血管支架將在治療冠心病方面得到更廣泛的應(yīng)用。本文對血管支架，特別是藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）的類型、應(yīng)用現(xiàn)狀及研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 血管支架的種類

血管支架（vascular stent）是一種置于人體血管內(nèi)的植入物，通過提供機(jī)械支撐，保持血管暢通、維持或恢復(fù)血管的完整性、治療血管病變的等作用［4］。血管支架通過特定的輸送系統(tǒng)或裝置將其送達(dá)至目標(biāo)位置，經(jīng)自擴(kuò)張或在球囊導(dǎo)管輔助下擴(kuò)張至預(yù)期直徑后，輸送系統(tǒng)被移出體內(nèi)。血管支架的種類包括金屬裸支架（bare-metal stents，BMS）（圖1 A）、藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）（圖1 B和C）和生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）（圖1 D）等［5-6］。各支架種類的可用直徑及其優(yōu)缺點(diǎn)見表1。再狹窄（restenosis）是指成功介入治療手術(shù)，受治療冠脈局部損傷后“愈合”反應(yīng)而造成局部血管腔的再次狹窄。在早期不使用血管支架的年代，所有血管再通術(shù)中再狹窄發(fā)生概率為32%～55%，金屬裸支架的出現(xiàn)使再狹窄率降低為17%～41%［7］。

圖1 不同類型血管支架示意圖或?qū)嵨飯DFig.1 Diagram or photograph of different types of vascular stents

表1 各類型血管支架可用直徑及優(yōu)缺點(diǎn)對比Tab.1 Comparison of various types of vascular stents on available diameters，advantages and disadvantages

2 藥物洗脫支架

2001年Sousa等［9］首次人體研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司洗脫支架（Cypher，強(qiáng)生）具有顯著抑制植入位點(diǎn)血管新生內(nèi)膜增生的作用，這也暗示著藥物洗脫支架（DES）時(shí)代的到來。DES一般包含金屬支架平臺、藥物、聚合物載體三部分［10］。支架平臺一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼等制成，用于在血管中擴(kuò)張后提供機(jī)械支撐，藥物涂層由藥物及高分子聚合物組成。聚合物在支架上成膜，用來保持藥物的穩(wěn)定性、固定藥物在支架上并影響藥物的釋放速度。目前常用的藥物包括紫杉醇、西羅莫司及其同類藥物（如依維莫司、佐他莫司、優(yōu)美利姆等）。這些藥物具有高親脂性，可以快速擴(kuò)散至細(xì)胞膜，降低支架植入后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率。藥物在靶血管部位的濃度遠(yuǎn)高于其他組織或系統(tǒng)血藥濃度，藥物充分發(fā)揮抑制細(xì)胞增長的同時(shí)，降低了對其他正常組織的毒副作用。與BMS引發(fā)的再狹窄率17%～41%相比，DES的再狹窄率顯著下降為1%～10%。在真實(shí)世界對182 901個(gè)患者的34個(gè)觀察研究結(jié)果表明與BMS相比，DES顯著降低了死亡、心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建（55%）的發(fā)生率［11］。目前DES已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品的迭代與更新，從第一代可引起支架內(nèi)血栓的永久性聚合物涂層（durable polymer drug-eluting stents，DP-DES）產(chǎn)品發(fā)展到無聚合物涂層（polymer-free drug-eluting stent，PFDES）或可生物降解涂層（biodegradable polymer drug-eluting stents，BP-DES）產(chǎn)品，再到生物可吸收支架（Bioresorbable vascular scaffolds，BVS）。

2.1 第一代DES支架（永久性聚合物涂層）

第一代永久性聚合物洗脫支架（DP-DES）（如西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架）使用如聚乙酸乙烯-共乙烯基乙酸酯和聚甲基丙烯酸正丁酯的混合物、聚苯乙烯-異丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物等非生物降解聚合物作為藥物緩慢釋放載體（圖1B）。與BMS相比，雖然DP-DES顯著降低了血管再狹窄發(fā)生率，但支架的植入延緩了血管的痊愈，并在植入晚期造成了血栓的形成（植入5年內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)以每年0.5%～0.6%持續(xù)增加）［12］。第一代DES支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)為2.2%［13］，高于BMS血栓形成的概率（1.5%）。文獻(xiàn)研究顯示，血栓的形成與植入支架的長度及使用聚合物有關(guān)［14］。過長的支架不易完全與血管貼合，產(chǎn)生的異常剪切力導(dǎo)致血栓的形成，所以在介入治療中應(yīng)避免植入過長的DPDES支架。此外，由于DP-DES采用的非生物降解聚合物能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞和巨細(xì)胞活化引發(fā)的過敏及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷和纖維化，延緩血管痊愈［15］，同時(shí)進(jìn)一步促使了后期血栓的形成［16］。

2.2 第二代DES支架

第二代DES采用更薄的支撐單元（70～90μm）、生物相容性好或生物降解的聚合物載體（如磷酰膽堿、偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物等），更好的控制藥物釋放、降低載藥劑量等手段提高DES的安全性和有效性。目前第二代薄支柱藥物洗脫支架被認(rèn)為是PCI治療患者血運(yùn)重建的標(biāo)準(zhǔn)選擇。Raber等［12］在一項(xiàng)由12 339位患者參與的，長達(dá)4年的跟蹤調(diào)查結(jié)果表明，第一代產(chǎn)品紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stents，PES）和西羅莫司洗脫支架（sirolimus-eluting stents，SES）和新一代的依維莫司洗脫支架（everolimus-eluting stents，EES），支架內(nèi)血栓形成的總體發(fā)生率分別為4.4%、2.9%和1.4%。接受PES、SES及EES治療的患者在支架植入早期（0～30 d）血栓發(fā)生率分別為1.3%、1.0%及0.6%；植入晚期（31 d～1年）的血栓發(fā)生率分別為0.7%、0.3%及0.1%；在植入非常晚期（>1年）的血栓發(fā)生率分別為2.4%、1.6%及0.6%，這些數(shù)據(jù)充分說明與早期產(chǎn)品相比，新一代藥物洗脫支架EES在植入后的各個(gè)時(shí)期，都顯示更低的血栓形成率，從而起到更好的治療效果。第二代DES雖然降低了支架移植晚期血栓的發(fā)生率，但由于聚合物的存在，使得患者在接受DP-DES治療同時(shí)還需延長雙聯(lián)抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）的治療［17］。

2.3 第三代DES支架（可降解聚合物和無聚合物涂層）

第三代DES利用西羅莫司的類似物（如依維莫司，佐他莫司，優(yōu)美莫司）、生物可降解材料及無聚合物涂層等方式進(jìn)一步降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率［18］。BP-DES利用可生物降解的高分子聚合物，如：聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）或其他聚合物混合物在支架上形成藥物聚合物膜層，藥物釋放的同時(shí)，聚合物也隨之降解，最終聚合物被代謝至體外。目前已有超過12種的BP-DES獲批上市，包括裝載西羅莫司衍生物的支架Biomatrix（Biosensors）、西羅莫司生物可降解涂層支架Biomine（Meril）和Cordimax（Rienteh）、依維莫司生物可降解涂層支架Synergy（Boston Scientific）等。已上市的BP-DES產(chǎn)品中，藥物釋放時(shí)間為1～12個(gè)月，聚合物降解的時(shí)間維持在2～14個(gè)月內(nèi)［19］。5年的非劣效臨床試驗(yàn)（n=1707）結(jié)果顯示，對比Biomatrix和第一代西羅莫司DP-DES產(chǎn)品，采用可生物降解的Biomatrix能夠顯著降低晚期血栓發(fā)生率（>1年，0.7%∶2.5%）以及血栓相關(guān)的臨床事件發(fā)生率（死亡、心肌梗死和血管重建）［20］。

PF-DES的研究開始于20年前，目前已有多個(gè)PF-DES產(chǎn)品獲批上市，如：Yukon、BioFreedom、Dual-DES、VESTAsync等［19］。這些產(chǎn)品在不使用高分子聚合物作為藥物載體的前提下（圖1C），開發(fā)了不同的支架載藥方式，分別利用支架表面微孔、支架表面微結(jié)構(gòu)紋理、紫膠樹脂孔和微孔羥基磷灰石涂層等對藥物進(jìn)行定量裝載并按即定的機(jī)制進(jìn)行藥物釋放。為獲得不同的藥物釋放行為，其他載藥方式，如將藥物晶體、納米粒子等存儲于支架表面或內(nèi)部被開發(fā)［21］。相比于DP-DES，PF-DES中的藥物釋放不受聚合物的控制，藥物的快速釋放不影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，加快了血管的痊愈。無聚合物載體產(chǎn)品BioFreedom和BMS為期390 d術(shù)后接受1個(gè)月的DAPT治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，BioFreedom具有更好的安全性（主要安全終點(diǎn)達(dá)9.4%（PF-DES）：12.9%（BMS））和有效性（靶病變血運(yùn)重建率5.1%（PF-DES）∶9.8%（BMS））［22］。

3 生物可吸收血管支架

無論是DP-DES、PF-DES，還是BP-DES，支架植入后期都將面臨金屬支架長期滯留于血管的問題。長期存在的金屬裝置容易引發(fā)晚期支架血栓形成、再狹窄、新動(dòng)脈粥樣硬化和缺乏正常血管反應(yīng)性等新問題，許多患者需要重復(fù)血運(yùn)重建和/或長期抗血小板治療［23］。BVS在靶血管完成機(jī)械撐張、藥物釋放后，會降解成小分子并被代謝至體外，“暫時(shí)存在人體并自動(dòng)消失”的BVS避免了金屬支架滯留引起的上述問題的同時(shí)，有助于血管舒縮張力的恢復(fù)和后期擴(kuò)張性重塑等。

目前已上市或臨床試驗(yàn)中的BVS產(chǎn)品按基質(zhì)材料的不同可分為兩大類，可降解的金屬支架（如鎂合金、鐵合金等）［24］和可降解的聚合物支架（如左旋聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、水楊酸聚合物等）［25］。不同的材料和設(shè)計(jì)可提供不同的徑向支撐時(shí)間（數(shù)周～6個(gè)月）和聚合物吸收時(shí)間（4個(gè)月～2年）［26］。支架在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對人體無害，如聚L旋乳酸的代謝產(chǎn)物為乳酸或最終代謝為二氧化碳和水，鎂合金的代謝產(chǎn)物為無定形的磷酸鈣和少量的氧化鎂/氫氧化鎂。

Absorb BVS（雅培）是第一個(gè)由球囊導(dǎo)管輔助擴(kuò)張、半結(jié)晶聚L-乳糖構(gòu)成支架，含有依維莫司（8.2μg/mm）與聚-D，L-聚乳酸（1∶1）涂膜的生物可吸收支架產(chǎn)品（圖1D）。由于聚合物材料的機(jī)械強(qiáng)度不高，導(dǎo)致了該產(chǎn)品具有較厚的支撐單元（>150μm），其引起的血流擾動(dòng)對血管造成傷害或造成支架內(nèi)血栓形成［27］。多個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總（n=3 738）得出，Absorb BVS與依維莫司DES金屬支架在血運(yùn)重建、心肌梗死及死亡的風(fēng)險(xiǎn)方面的概率相當(dāng)，但是在植入后1～30 d內(nèi)，Absorb BVS導(dǎo)致的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是DES金屬支架的三倍，在植入1年后是DES金屬支架的2倍［28］。為達(dá)到更好的安全性和有效性，目前正在開發(fā)更新一代的生物可吸收血管支架。

4 前景與展望

藥物洗脫支架屬于藥械組合復(fù)雜型產(chǎn)品。為充分實(shí)現(xiàn)其臨床優(yōu)勢，需在包括外科介入方式、材料學(xué)（金屬、高分子聚合物）、藥學(xué)、制造技術(shù)、組織及血管內(nèi)流體力學(xué)等多個(gè)技術(shù)領(lǐng)域同時(shí)發(fā)力。高分子聚合物可作為DES支架上藥物載體，也可以作為支架本身（BVS）。目前，在制藥領(lǐng)域，高分子聚合物發(fā)揮著不可替代的作用。通過改變聚合物的化學(xué)組成來制備所需的材料，包括：生物相容性好、可生物降解、智能型的聚合物（溫度敏感型、pH敏感型、分子或濃度敏感型、光敏感型等）。通過體內(nèi)不同的刺激信號（如溫度、pH、分子濃度、光及應(yīng)力等）控制藥物載體進(jìn)行藥物釋放或聚合物支架進(jìn)行相應(yīng)的改變。另一方面，可通過支架上的藥物傳遞系統(tǒng)（如納米粒子），達(dá)成所需的藥物釋放行為及病灶部位的藥物濃度，或承載兩種以上不同作用機(jī)制的藥物，促進(jìn)損壞血管部位的痊愈。

目前，藥物洗脫支架的開發(fā)制造正朝向超?。ㄖаb厚度≤70μm）、超輕、機(jī)械支撐力強(qiáng)、生物相容性好、形狀尺寸與血管精確匹配等方向發(fā)展。也有研究表明，對于復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈疾病，聯(lián)合使用生物可吸收血管支架BVS和第二代DES可降低金屬支架的使用長度，降低血栓形成率。在未來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，藥物洗脫支架還可整合如3D打印、個(gè)性化用藥等多個(gè)領(lǐng)域的最先進(jìn)技術(shù)，在確保安全性和有效性的前提下，實(shí)現(xiàn)更加人性化、智能化的治療。