孫梅 葛心 柳睿 馬建民

眼附屬器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas, OALs)是一種由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或少數(shù)自然殺傷性細(xì)胞惡性克隆性增殖引起的異質(zhì)性惡性腫瘤組，可累及眼瞼、結(jié)膜、眼眶、淚腺、視神經(jīng)、眼外肌以及眶內(nèi)纖維脂肪組織等任何部位[1，2]。作為眼附屬器常見的惡性腫瘤，OALs占所有結(jié)外淋巴瘤的5%～15%[3-5]。近幾十年來，該病的發(fā)病率逐年上升，每年增長約5%，已占成人眼附屬器惡性腫瘤的首位[6]。OALs的組織病理學(xué)分型較多，臨床表現(xiàn)不具有特異性，極易造成漏診、誤診。本研究擬對(duì)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的38例OALs患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在歸納總結(jié)該病臨床征象，提高眼科醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，有助于該病的早期診斷早期治療，以期改善患者的預(yù)后。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性系列病例研究。將2018年1月到2019年12月間收治于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼腫瘤科的38例(50只眼)OALs患者作為研究對(duì)象。所有患者均在完善病史及影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，經(jīng)手術(shù)切除病變組織行病理學(xué)檢查確診。

二、方法

詳細(xì)收集并記錄研究對(duì)象的臨床資料，包括一般情況(性別、年齡、病程以及發(fā)病部位)、臨床表現(xiàn)(眼部癥狀、全身癥狀)、輔助檢查(眼眶CT/MRI、病理學(xué)、免疫組化)以及治療方案，并依據(jù)Ann-Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)確定患者臨床分期，對(duì)以上臨床信息進(jìn)行回顧性分析。門診及電話隨訪患者治療后結(jié)果。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期

根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)《造血與淋巴組織腫瘤性疾病》分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]再次核準(zhǔn)病理學(xué)診斷結(jié)果。臨床分期則依據(jù)1970年改良的國際Ann-Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究納入38例OALs患者(50只眼)，其中男性24例(63.2%)，女性14例(36.8%)，男女比約為2:1；發(fā)病年齡31～89歲，平均年齡(58.5±14.4)歲。單眼發(fā)病者26例，其中9例右眼，17例左眼。病程1個(gè)月至9年，平均(17.9±22.1)個(gè)月，其中高級(jí)別淋巴瘤病程相對(duì)較短，平均(4±3)個(gè)月。大部分患者Ann-Arbor分期為I E期(23例)，II E期患者15例。病灶局限于眼附屬器的原發(fā)性O(shè)ALs 34例，其中首發(fā)部位在眶內(nèi)者21例，其次為結(jié)膜9例，眼瞼8例。同時(shí)累及眼眶和眼瞼者8例，眼眶及結(jié)膜均受累者4例，3個(gè)部位同時(shí)受累者2例。繼發(fā)性患者4例，分別為先前存在腎淋巴瘤、腹股溝淋巴瘤、口腔淋巴瘤和系統(tǒng)性淋巴瘤病史，而后才出現(xiàn)眼附屬器受累(見圖1，表1)。

表1 38例OALs患者的臨床表現(xiàn)

圖1 OALs患者不同年齡段分布情況

二、臨床表現(xiàn)

本研究中，首診表現(xiàn)為眶周腫塊或眼瞼腫脹者24例(各12例)，腫塊多為不規(guī)則形生長，質(zhì)地較韌，邊界欠清，多無觸痛或壓痛；9例初診表現(xiàn)為結(jié)膜腫物，主要表現(xiàn)為結(jié)膜粉紅色"魚肉樣"隆起，同時(shí)可伴有眼瞼腫脹、眼部異物感、結(jié)膜充血或眼分泌物增多等癥狀；5例初診表現(xiàn)為眼球突出。其他伴隨癥狀還包括上瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)受限、流淚、視力下降、眼部干澀以及復(fù)視等(圖2)。本組38例患者均無發(fā)熱、盜汗以及不明原因的體重減輕等全身癥狀。見表1。

三、輔助檢查

1.影像學(xué)表現(xiàn) ：本組38例患者均行眼眶CT及MRI檢查。眼眶CT檢查可見眶內(nèi)病灶多呈中等密度，密度較均勻，形態(tài)和累及部位多變，可局限性累及結(jié)膜、眼瞼或眶內(nèi)的淚腺、眼外肌等部位；也可彌漫性包繞眼球或向眶內(nèi)深部延伸。本研究中眶內(nèi)軟組織及眶深部受累者19例，其中5例病灶包繞眼球形成“鑄型”外觀，2例出現(xiàn)眶壁骨質(zhì)破壞，1例視神經(jīng)受累。眼眶MRI顯示信號(hào)均勻的眶內(nèi)腫塊與周圍組織邊界不清，可有淚腺區(qū)彌漫性增大、眼外肌增粗，通常眼球不變形，眼環(huán)無增厚，增強(qiáng)掃描可強(qiáng)化(圖3)。

2.組織病理學(xué)及免疫組化染色：本研究所有患者均經(jīng)病理學(xué)及免疫組化染色確診。手術(shù)切除的眶內(nèi)及眼瞼腫瘤組織呈灰白色，質(zhì)地較韌，與周圍組織黏連較緊密，邊界欠清；切除的結(jié)膜病灶多呈粉紅色“魚肉狀”，質(zhì)軟，表面光滑，邊緣不清，基底與周圍組織連接緊密。病理學(xué)檢查顯示B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤37例(97.4%)分別為：黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)31例(81.6%)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)3例(7.9%)，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)2例(5.3%)以及1例小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)(2.6%)。自然殺傷性T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NK-TL)1例(2.6%)。見表2。免疫組化染色結(jié)果顯示：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤CD20(+)、CD21(+)、CD79α(+)以及Bcl-2(+)，部分患者CD3(+)、CD5(+)以及CD23(+)，CD10(-)。NK-TL瘤細(xì)胞CD3(+)、CD43(+)、CD56(+)以及細(xì)胞毒素相關(guān)抗原(TIA-1、GrB)(+)，而CD20(-)與CD79α(-)，同時(shí)EBER原位雜交陽性，提示EB病毒感染。各類型OALs的免疫組化染色結(jié)果。見表3。

四、治療結(jié)果

本研究所有患者完善術(shù)前檢查后均行手術(shù)切除腫瘤組織，局限性病灶行肉眼下完整切除，向眶深部延伸或呈彌漫性生長與眶內(nèi)重要組織結(jié)構(gòu)(如眼球、眼外肌以及視神經(jīng)等)黏連緊密難以完全切除者，在保障眼部組織結(jié)構(gòu)及功能前提下盡可能切除病變。手術(shù)后根據(jù)具體病情和病理組織學(xué)類型來決定采取放射治療和/或化學(xué)治療(見表2)。門診及電話隨訪患者治療后結(jié)果。隨訪時(shí)間自確診之日開始，末次隨訪截止2020年8月。共37例患者獲得隨訪數(shù)據(jù)，其中3例復(fù)發(fā)，占比8.1%，1例進(jìn)展。其余隨訪患者病情穩(wěn)定。

討 論

淋巴瘤是一種發(fā)生于淋巴結(jié)、結(jié)外淋巴組織或無淋巴組織器官的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要可分為霍奇金淋巴瘤(10%)和非霍奇金淋巴瘤(90%)。而根據(jù)結(jié)外受累部位又可劃分為乳腺淋巴瘤、胃腸道淋巴瘤、肺淋巴瘤以及眼附屬器淋巴瘤等[8]。其中OALs相對(duì)少見，約占所有結(jié)外淋巴瘤的5%～15%左右[13-15]。OALs可累及結(jié)膜、眼瞼以及眼眶等部位。目前其發(fā)病機(jī)制尚不清晰。有研究提示可能與自身免疫性疾病[9-13]或病原體感染(如EB病毒、幽門螺旋桿菌及鸚鵡熱衣原體)等[14]有關(guān)。本研究中38例OALs患者均未發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病，為此，不支持自身免疫異常與OALs發(fā)病間的關(guān)系；僅有1例NK-TL的EBER原位雜交陽性，據(jù)此，OALs的發(fā)生與病原體感染之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

表2 38例OALs患者的病理分型情況

表3 38例OALs患者的免疫組化染色結(jié)果

本組研究對(duì)象中，男性24例，占比63.2%；發(fā)病年齡31～89歲，平均年齡(58.5±14.4)歲，其中60～70歲發(fā)病率最高，占患者總數(shù)的34.2%。這與目前國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道基本相符[15，16]。但在歐美國家[17，18]，該病女性發(fā)病率略高于男性，這一性別差異可能與人種或地域不同有關(guān)[16]。本研究中OALs病程平均(17.9±22.1)個(gè)月，其中高級(jí)別淋巴瘤患者(DLBCL、MCL以及NK-TL)的病程相對(duì)較短，主要原因可能是高級(jí)別淋巴瘤侵襲性強(qiáng)，生長速度較快，因此會(huì)比低級(jí)別淋巴瘤更早地引起機(jī)體不適；有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，OALs通常單眼發(fā)病，可發(fā)生于眼部任何部位，以眼眶受累最常見。本組單眼發(fā)病者26例；發(fā)病部位局限于眼眶者21例，結(jié)膜受累9例，眼瞼8例，部分患者(14例)同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)或以上眼周部位受累，研究結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)論一致。Ann-Arbor 分期I E期者23例，II E期15例，無III E期～I(xiàn)V E期患者。另外，在本研究中病灶局限于眼部的原發(fā)性O(shè)ALs有34例(89.4%)，其中B細(xì)胞淋巴瘤33例(86.8%)，繼發(fā)性病例4例，均為既往存在身體其他組織或器官的淋巴瘤。

OALs的臨床表現(xiàn)常因病變部位不同而有所差異。病灶累及結(jié)膜者可伴有"魚肉樣"斑或結(jié)膜炎，亦可出現(xiàn)結(jié)膜充血、水腫或眼部異物感等；眼瞼受累可有眼瞼腫脹；眶內(nèi)病變常表現(xiàn)為眶周腫塊或眼球突出[19]，其中眶前上部或淚腺受累還可出現(xiàn)上瞼下垂；而眼外肌受累則可出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)受限或復(fù)視；球后間隙或視神經(jīng)受累可以出現(xiàn)突眼或視力障礙；部分患者還伴流淚或眼干等癥狀[20]。本組研究資料，38例患者均無發(fā)熱、盜汗以及不明原因的體重減輕等"B組"全身癥狀，而僅表現(xiàn)為眼部體征。其中最常見的體征是眶周腫塊和眼瞼腫脹，各有12例，究其原因可能主要是因?yàn)槟[瘤位于眶前內(nèi)部或累及眼瞼。觸診可及形態(tài)多變的腫塊，質(zhì)地較韌，活動(dòng)度欠佳，邊界欠清，多無觸痛或壓痛；第二位常見體征是結(jié)膜腫物(9例)，均為結(jié)膜受累引起，主要表現(xiàn)為瞼結(jié)膜或穹隆部結(jié)膜處淡紅色或粉紅色"魚肉樣"隆起，可伴有眼瞼腫脹、眼部異物感、結(jié)膜充血或眼分泌物增多等癥狀；同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，部分結(jié)膜淋巴瘤患者還伴有眼瞼腫脹或眶周腫塊等癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)是由于結(jié)膜腫物向眶內(nèi)延伸引起，這提示我們需警惕結(jié)膜腫物向眶深部進(jìn)展的可能。眼球突出者5例，主要是由于眶內(nèi)腫瘤侵及或擠壓眶內(nèi)組織，造成不同程度的眼球突出。其他癥狀還包括上瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)受限以及復(fù)視。在本研究中，僅有1例DLBCL患者發(fā)生視力減退，究其原因考慮腫瘤彌漫浸潤性生長，侵及眶深部，波及視神經(jīng)，造成視力下降。

客觀確定OALs眼部病變范圍需要影像學(xué)檢查的支持。眼眶CT常用來確定淋巴瘤的部位并可清楚顯示病灶與眶骨結(jié)構(gòu)關(guān)系。眼眶MRI對(duì)軟組織的分辨率較高，用于顯示軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，同時(shí)對(duì)鞏膜受累敏感性較高[21]。本研究CT檢查顯示淋巴瘤病灶呈現(xiàn)軟組織密度影，較均勻，形態(tài)多變，無包膜，可局限性累及眼瞼、眶內(nèi)(如淚腺、眼外肌或視神經(jīng))等部位，呈孤立結(jié)節(jié)狀，邊界相對(duì)較清；也可彌漫性包繞眼球或向眶深部延伸，與周圍組織邊界欠清。眼眶MRI顯示信號(hào)均勻的眶內(nèi)腫塊或包繞眼球，或致淚腺區(qū)彌漫性增大、或致眼外肌增粗。與腦實(shí)質(zhì)相比，T1WI多呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI可呈現(xiàn)稍高信號(hào)，增強(qiáng)后可強(qiáng)化。38例患者影像學(xué)檢查顯示淚腺最常受累(15例)，眼外肌受累者13例，5例病灶包繞眼球形成典型"鑄型"外觀，2例出現(xiàn)眶壁骨質(zhì)侵蝕，視神經(jīng)受累者1例，所有患者均無眼球形變或眼環(huán)增厚。結(jié)合患者病史，眼眶MRI在診斷眼眶淋巴瘤時(shí)較CT敏感，具有一定程度的特異性。

根據(jù)目前已有的文獻(xiàn)[22]，OALs中最常見的類型是MALT淋巴瘤。本研究按2016年WHO《造血和淋巴組織腫瘤性疾病》分類標(biāo)準(zhǔn)[7]復(fù)核病理結(jié)果，其中B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤最多(37例)，以MALT淋巴瘤最常見(81.6%)，其次為DLBCL(7.9%)、MCL(5.3%)以及SLL(2.6%)，僅有1例NK-TL患者(2.6%)，與既往研究結(jié)果相差不大。但由于本研究樣本量限制，尚缺少部分淋巴瘤亞型。雖然OALs的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查可在一定程度上提示該病，但確診仍依賴于組織病理學(xué)檢查及免疫組化染色結(jié)果[23]。本研究所有患者免疫組化染色結(jié)果與組織病理學(xué)診斷結(jié)果相符。免疫組化染色顯示：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤CD20(+)、CD21(+)、CD79α(+)以及Bcl-2(+)，部分CD5(+)、CD3(+)以及CD23(+)，CD10(-)。NK-TL瘤細(xì)胞CD3(+)、CD43(+)、CD56(+)以及細(xì)胞毒素相關(guān)抗原(TIA-1、GrB)(+)，而CD20(-)、CD21(-)及CD79α(-)。Ki-67是一種細(xì)胞增殖相關(guān)抗原，代表腫瘤細(xì)胞的活躍程度，但其受多種因素影響，因此目前尚無統(tǒng)一的判讀和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。有研究稱[24]，當(dāng)Ki-67高于30%被認(rèn)為是疾病侵襲性較高和預(yù)后差的指標(biāo)。在本研究中高級(jí)別淋巴瘤的Ki-67明顯高于低級(jí)別淋巴瘤。但我們觀察到MCL的Ki-67相對(duì)較低(26.3±11.1%)，這可能提示我們MCL在高級(jí)別淋巴瘤中的侵襲性相對(duì)較弱。有研究表明[25，26]，MALT淋巴瘤可向DLBCL轉(zhuǎn)化，在本研究中也存在1例MALT淋巴瘤的Ki-67達(dá)60%，這可能是由于該患者的腫瘤細(xì)胞增殖相對(duì)活躍，因此這一現(xiàn)象也提示我們需警惕低級(jí)別淋巴瘤的進(jìn)展。而關(guān)于Ki-67與預(yù)后結(jié)果的關(guān)系還需長期隨訪后進(jìn)一步研究。

OALs的治療是一種多學(xué)科任務(wù)，主要包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療或聯(lián)合方案等，其治療策略應(yīng)主要依據(jù)淋巴瘤的類型、眼部病變范圍和全身受累情況等進(jìn)行選擇[27]。本研究中所有患者均行手術(shù)治療，手術(shù)目的主要是明確診斷，同時(shí)手術(shù)時(shí)一般需要在保證眼部組織結(jié)構(gòu)及功能的情況下盡可能切除病變。本研究中術(shù)后聯(lián)合放射治療者11例；術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療9例，其中有3例DLBCL，1例MCL，5例MALT淋巴瘤；在這5例MALT淋巴瘤患者中1例侵及眶壁骨質(zhì)，1例為繼發(fā)性病變，3例眶內(nèi)多部位受累。有15例低級(jí)別淋巴瘤患者術(shù)后僅行觀察。隨訪中3例復(fù)發(fā)均為MALT淋巴瘤，還有1例MCL患者經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化學(xué)治療及免疫抑制劑治療后病情進(jìn)展，后期出現(xiàn)腋窩及胸腹部病灶，本研究中無死亡病例。由此可見手術(shù)是診斷和治療OALs的重要方法，對(duì)于低級(jí)別局限性病灶可采用手術(shù)結(jié)合密切隨訪，而對(duì)于高級(jí)別或侵襲性相對(duì)較強(qiáng)、浸潤范圍較大的低級(jí)別OALs，由于手術(shù)較難實(shí)現(xiàn)完全切除病灶，故術(shù)后應(yīng)及時(shí)給予放射治療或化學(xué)治療，必要時(shí)還可采用多方案聯(lián)合治療。MALT淋巴瘤對(duì)于放射治療十分敏感，故建議MALT淋巴瘤首選放射治療。OALs易復(fù)發(fā)，所以治療后繼續(xù)采取密切隨訪是減少復(fù)發(fā)和全身進(jìn)展的有效策略。

綜上所述，本研究對(duì)38例OALs的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)OALs作為一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可引起身體多部位受累，其臨床表現(xiàn)多變，病理學(xué)分型復(fù)雜，因而需要與其他疾病仔細(xì)鑒別。臨床癥狀結(jié)合影像學(xué)檢查可協(xié)助診斷，但確診有賴于組織病理學(xué)檢查及免疫組化染色。此外，對(duì)該病早期準(zhǔn)確分型分期有助于治療方案的選擇和早期預(yù)后的評(píng)估。由于本組病例數(shù)量限制，尚缺乏有力的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，因此未來還需積累更多該病的診治經(jīng)驗(yàn)。