白素娟

（新鄭市婦幼保健院，河南 新鄭 451100）

子癇前期是以蛋白尿、高血壓為主要特征的產(chǎn)科常見病。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦多會(huì)合并心力衰竭、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，威脅孕婦和胎兒的安全，其防治也極受關(guān)注[2-3]。目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，盡早對其病情進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測較為關(guān)鍵，但臨床尚缺乏特異性指標(biāo)對病情和進(jìn)展進(jìn)行有效預(yù)測。尿白蛋白/肌酐比值(ACR)廣泛用于子癇前期所致腎損害病情的評估，具有精確、簡便、快速等特點(diǎn)，且有研究顯示，該指標(biāo)對于妊娠期高血壓疾病有一定陰性預(yù)測價(jià)值[4]。血清抗血管緊張素Ⅱ 1型受體自身抗體(angiotensinⅡ type 1 receptor activating antibody, AT1-AA) 具有受體激動(dòng)性，其介導(dǎo)的體液免疫參與了子癇前期的進(jìn)程，在子癇前期發(fā)病中起到重要作用[5]，能夠以激活患者血管緊張素受體的方式導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。目前采用上述指標(biāo)判斷子癇前期孕婦疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后的研究報(bào)道較少。我們觀察了150例子癇前期患者ACR和AT1-AA水平的變化，分析其與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系及對圍產(chǎn)兒預(yù)后的預(yù)測作用，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例 選取新鄭市婦幼保健院2018年9月—2020年10月在新鄭市婦幼保健院就診且符合病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的150例子癇前期孕婦為子癇前期組，選取同期60例健康妊娠孕婦作為正常妊娠組。本研究由倫理委員會(huì)審核通過（審查號：NO.20180910-003），研究對象均完成知情同意書的簽署流程。210例均為單胎妊娠者，未應(yīng)用促排卵受孕或輔助生殖技術(shù)，且臨床資料完整。排除既往有精神疾病史或合并精神障礙者，嗜好煙、酒者，孕前有甲狀腺疾病、糖尿病、慢性高血壓、腫瘤、肝炎、自身免疫性疾病等病史者及合并器質(zhì)性心臟病變者。子癇前期組孕婦年齡21～40歲，平均（28.92±4.53）歲；孕周29～36周，平均（32.55±3.25）周；孕次1～4次，平均（1.79±0.31）次；體質(zhì)量指數(shù)24～28 kg/m2，平均（26.65±2.18）kg/m2。正常妊娠組孕婦年齡20～41歲，平均（28.74±4.61）歲；孕周29～35周，平均（32.74±3.13）周；孕次1～3次，平均（1.76±0.32）次；體質(zhì)量指數(shù)24～29 kg/m2，平均（26.41±2.15）kg/m2。兩組上述一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。按照病情程度，子癇前期組分為輕度組（66例）、中度組（50例）與重度組（34例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 子癇前期診斷和病情程度判斷參照文獻(xiàn)[6]中的標(biāo)準(zhǔn)。①輕度子癇前期：妊娠20周后舒張壓≥90 mmHg、收縮壓≥140 mmHg，同時(shí)伴有尿蛋白/肌酐比值≥0.3 g/mol或尿蛋白≥0.3 g/24 h。②中度子癇前期：妊娠20周后舒張壓、收縮壓同輕度，無蛋白尿，但伴有腎、肝、肺、心等器官受累，或存在神經(jīng)、消化及血液系統(tǒng)改變。③重度子癇前期：出現(xiàn)以下任意一種表現(xiàn)：肺水腫，心功能衰竭，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L并呈現(xiàn)持續(xù)下降狀態(tài)，低蛋白血癥伴發(fā)胸水、腹水，尿蛋白＞2.0 g/24 h，肝酶異常，持續(xù)性上腹部疼痛，視覺障礙、持續(xù)性頭痛，妊娠20周后舒張壓≥110 mmHg、收縮壓≥160 mmHg。

1.3 樣本采集與指標(biāo)檢測 ①ACR：患者入院后立即采集5 mL隨機(jī)中段尿，采用全自動(dòng)生化分析儀（AU5800型；貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司）完成肌酐、白蛋白水平檢測，再予計(jì)算。②AT1-AA：患者入院后立即取5 mL空腹靜脈血，室溫下放置2 h，3 000 r/min離心10 min，上清液置入微型離心管中，標(biāo)記后于-80 ℃下冷存。血清AT1-AA水平的檢測采用雙抗原夾心法及相應(yīng)試劑盒（上海臥宏生物科技有限公司提供）完成。③均隨訪至妊娠終止，記錄圍生兒的預(yù)后情況，包括胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等。④比較兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)、聯(lián)合診斷的受試者工作特征曲線下面積(AUC)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由SPSS 20.0軟件處理，計(jì)量資料以表示，t檢驗(yàn)；多組間比較用F檢驗(yàn)；變量間相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析法，連續(xù)變量中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)繪制ROC曲線；α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組ACR及血清AT1-AA水平的比較 子癇前期組的ACR和血清AT1-AA水平較正常妊娠組高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦ACR和血清AT1-AA水平的比較（）

表1 兩組孕婦ACR和血清AT1-AA水平的比較（）

AT1-AA（ng/L）子癇前期組 150 5.52±1.16 130.64±8.36正常妊娠組 60 0.12±0.03 61.35±4.28 t值 32.906 61.020 P值 0.000 0.000組別 例數(shù)（例）ACR（g/mol）

2.2 子癇前期孕婦疾病嚴(yán)重程度與ACR、血清AT1-AA水平的關(guān)系 輕度組的ACR和血清AT1-AA水平較中度、重度組低（P＜0.05）；中度組的ACR和血清AT1-AA水平較重度組低（P＜0.05）。提示隨著ACR、血清AT1-AA水平上升，子癇前期孕婦的病情逐漸惡化，見表2。

表2 子癇前期孕婦疾病嚴(yán)重程度與ACR和血清AT1-AA水平的關(guān)系（）

表2 子癇前期孕婦疾病嚴(yán)重程度與ACR和血清AT1-AA水平的關(guān)系（）

注：與輕度組比較：*P＜0.05；與中度組比較：#P＜0.05

組別 例數(shù)（例） ACR（g/mol） AT1-AA（ng/L）輕度組 66 2.04±0.42 112.56±7.43中度組 50 4.56±1.31* 128.24±9.39*重度組 34 8.57±2.03*# 144.68±10.27*#F值 5.435 7.215 P值 0.005 0.000

2.3 圍生兒不同預(yù)后的子癇前期孕婦ACR和血清AT1-AA水平的比較 胎兒生長受限孕婦的ACR和血清AT1-AA水平較其他3種預(yù)后情況低（P＜0.05）；胎兒窘迫孕婦的ACR和血清AT1-AA水平較新生兒窒息與死亡者低（P＜0.05）；新生兒窒息孕婦的ACR和血清AT1-AA水平較新生兒死亡者低（P＜0.05）。提示隨著ACR和血清AT1-AA水平上升，圍生兒預(yù)后會(huì)變差，見表3。

表3 圍生兒不同預(yù)后子癇前期孕婦ACR和血清AT1-AA水平的比較（）

表3 圍生兒不同預(yù)后子癇前期孕婦ACR和血清AT1-AA水平的比較（）

注：與胎兒生長受限比較：*P＜0.05；與胎兒窘迫比較：#P＜0.05；與新生兒窒息比較：△P＜0.05

AT1-AA（ng/L）胎兒生長受限 18 2.17±0.54 114.67±5.79胎兒窘迫 20 4.10±1.06* 126.52±7.45*新生兒窒息 10 5.92±1.35*# 137.79±10.94*#新生兒死亡 6 9.02±2.32*#△ 158.33±14.26*#△圍生兒預(yù)后例數(shù)（例）ACR（g/mol）F值 8.460 6.783 P值 0.000 0.000

2.4 圍生兒預(yù)后與子癇前期孕婦ACR和血清AT1-AA水平的相關(guān)性分析 子癇前期孕婦ACR和血清AT1-AA水平與其圍生兒預(yù)后呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 子癇前期組圍生兒預(yù)后與孕婦ACR和血清AT1-AA水平的相關(guān)性分析

2.5 兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測以及聯(lián)合檢測下AUC的比較 ACR和血清AT1-AA聯(lián)合診斷下的AUC明顯大于兩指標(biāo)單獨(dú)診斷（P＜0.05）。見表5與圖1。

表5 ACR和血清AT1-AA水平單獨(dú)及聯(lián)合診斷子癇前期的AUC

圖1 ACR和血清AT1-AA單獨(dú)及聯(lián)合診斷的受試者工作特征曲線

3 討 論

子癇前期孕婦常依據(jù)蛋白尿進(jìn)行診斷，這主要與患者會(huì)因全身小動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致腎小動(dòng)脈病變而產(chǎn)生蛋白尿有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿是導(dǎo)致子癇前期孕婦不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，若24 h尿蛋白＞300 mg，可判斷其病情嚴(yán)重[7]。但由于24 h尿液檢測存在尿液收集不方便、耗時(shí)、患者依從性欠佳等問題，其準(zhǔn)確性較差，因此需尋找一種可行性高、預(yù)測價(jià)值高的檢測手段。

資料顯示，子癇前期是一種與系統(tǒng)性內(nèi)皮損傷、胎盤缺氧缺血有關(guān)的綜合癥候群；胎兒可視為母體的異體移植物，會(huì)引發(fā)母體免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致特異性因子AT1-AA的釋放[8]?；谏鲜鲈颍狙芯酷槍CR和血清AT1-AA水平對子癇前期孕婦疾病嚴(yán)重程度及圍生兒預(yù)后的預(yù)測作用展開研究。結(jié)果顯示，隨著ACR和血清AT1-AA水平上升，子癇前期孕婦的病情逐漸惡化，且其圍生兒預(yù)后亦受到不同程度的影響，提示了兩種指標(biāo)的預(yù)測有效性。

與24 h尿蛋白定量法相比，ACR具有操作簡便、用時(shí)縮短、不受尿液濃度影響等優(yōu)勢[9]，且可在一定程度上保證患者的依從性。雖然正常妊娠期孕婦會(huì)因腎血流量增加、腎小球?yàn)V過率增高而出現(xiàn)尿蛋白陽性，但尿蛋白水平較低（≤0.5 g/24 h），不會(huì)影響孕婦的身體健康[10]。而子癇前期孕婦則可能因非選擇性的蛋白質(zhì)丟失增加而出現(xiàn)低蛋白血癥，影響圍生兒的生長發(fā)育和蛋白質(zhì)代謝[11]，進(jìn)而導(dǎo)致圍生兒預(yù)后不良，這與陰紅等[12]的結(jié)論大致相同。與尿蛋白檢測相比，ACR的穩(wěn)定性相對更高，可通過尿肌酐糾正尿微量白蛋白檢測誤差的方式對腎臟稀釋、濃縮所造成的影響進(jìn)行有效排除，以提高對孕婦的病情預(yù)測效果。

AT1-AA可能與子宮胎盤灌注減少所致胎盤缺氧、缺血有關(guān)，在胎盤缺氧、缺血期間經(jīng)血液循環(huán)參與子癇前期疾病的發(fā)生、發(fā)展。還有研究顯示，AT1-AA與子癇前期孕婦失去自身免疫耐受有關(guān)，胎盤局部缺血及因此導(dǎo)致的組織炎癥、損傷，加之細(xì)胞脫落（合體滋養(yǎng)層），可能會(huì)自主建立利于患者自身免疫的環(huán)境，而AT1-AA可通過激活血管緊張素受體的方式發(fā)揮作用，反映子癇前期患者的病情進(jìn)展[13]。另外，AT1-AA會(huì)導(dǎo)致子癇前期孕婦的纖溶酶原激活劑抑制劑-1水平上升，這會(huì)相應(yīng)阻止纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，減少孕婦的細(xì)胞外基質(zhì)溶解，降低其纖維蛋白降解能力，從而影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入，損害其胎盤發(fā)育[14]，增加圍生兒預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，ACR和AT1-AA兩指標(biāo)聯(lián)合診斷下的AUC明顯大于兩指標(biāo)單獨(dú)診斷時(shí)的AUC（P＜0.05），提示兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測能夠明顯提高針對子癇前期孕婦圍生兒預(yù)后的診斷效能。

綜上，子癇前期孕婦同時(shí)檢測ACR和血清AT1-AA兩種指標(biāo)，可有效判斷病情嚴(yán)重程度，并預(yù)測圍生兒的預(yù)后狀況，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但還需增加觀察病例數(shù)和隨訪時(shí)間進(jìn)行研究，以確?；颊叩呐R床安全。