金偉峰， 李 萍， 陳姝子， 孫佳琪， 方 偉， 李 丹， 朱麗萍， 朱莉莉， 林 萍

（上海市精神衛(wèi)生中心檢驗科，上海 200030）

精神分裂癥是一種慢性且嚴重的精神疾病，全球有超過2 000萬例患者[1]。精神分裂癥的發(fā)病機制目前尚不明確。雖然有研究證實精神分裂癥的主要發(fā)病原因為遺傳因素[2]，但遺傳因素并不是導(dǎo)致精神分裂癥的唯一機制[3]。近幾年的研究結(jié)果顯示，腸道菌群對大腦的發(fā)育和健康有著至關(guān)重要的作用[4]。本研究擬通過檢測精神分裂癥患者外周血中與腸道屏障功能相關(guān)的3項生化指標（D-乳酸、二胺氧化酶、內(nèi)毒素）的水平，探討精神分裂癥患者腸道屏障的損傷情況及相關(guān)因素。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取上海市精神衛(wèi)生中心2019年9月—2021年5月精神分裂癥患者296例（精神分裂癥組），其中男160例、女136例，年齡（47.63±17.92）歲。另選取同期上海市精神衛(wèi)生中心體檢健康者99名作為正常對照組，其中男32名、女67名，年齡（44.5±15.5）歲。入組標準：精神分裂癥依據(jù)《中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）》[5]中關(guān)于精神分裂癥的診斷標準，由2名副主任及以上資質(zhì)的醫(yī)師確診。排除標準：（1）有嚴重的軀體疾病者；（2）有明確的胃腸道疾病者；（3）處于妊娠或哺乳期者。將296例精神分裂癥患者按年齡（≤51歲、>51歲）和性別分別分組。

1.2 方法

采用促凝管采集所有對象空腹靜脈血3 mL，1 000×g離心15 min，分離血清，在樣本采集后4 h內(nèi)完成所有檢測。采用JY-DLT腸道屏障功能生化指標分析儀（北京中生金域診斷技術(shù)有限公司）及配套試劑（酶法）檢測D-乳酸、二胺氧化酶、內(nèi)毒素。所有操作嚴格按儀器和試劑說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗采Kolmogorov-Smirnov檢驗。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

精神分裂癥組血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平均高于正常對照組（P<0.05）。精神分裂癥組≤51歲者與>51歲者之間、男性與女性之間血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1～表3。

表1 精神分裂癥組與正常對照組血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平比較 M（P25～P75）

表2 不同年齡精神分裂癥患者血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平比較 M（P25～P75）

表3 不同性別精神分裂癥患者血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平比較 M（P25～P75）

3 討論

近年來，有越來越多的研究對腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系進行分析。有學(xué)者提出了腦-腸軸概念，整合了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間所有神經(jīng)傳導(dǎo)、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和免疫信號傳輸，核心是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用[6-7]。有研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者存在胃腸道屏障的結(jié)構(gòu)性損傷[8]。

二胺氧化酶主要存在于人小腸黏膜、胎盤、腎臟和胸腺組織中，催化組胺的二胺氧化過程，血清中的二胺氧化酶主要來自小腸[9]。在小腸中，二胺氧化酶主要存在于腸絨毛頂端，其活性與絨毛長度及腸黏膜細胞的核酸和蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)。當(dāng)小腸黏膜屏障功能受損時，腸黏膜細胞脫落入腸腔，二胺氧化酶進入腸淋巴管和血管，使血中二胺氧化酶水平升高，因此血清二胺氧化酶活性可反映腸道損傷和修復(fù)情況[10]，是腸黏膜上皮受損的指標。

D-乳酸是細菌代謝和裂解的產(chǎn)物，腸道多種細菌均可產(chǎn)生。由于人血液中缺乏代謝D-乳酸的D乳酸脫氫酶，不能或僅能緩慢代謝D-乳酸，所以在正常情況下，血中D-乳酸的水平很低。當(dāng)腸黏膜通透性異常升高時，腸道細菌產(chǎn)生的大量D-乳酸可透過腸黏膜進入門靜脈循環(huán)。ASSADIAN等[11]的研究結(jié)果顯示，D-乳酸水平與組織病理學(xué)確診的主動脈術(shù)后結(jié)腸缺血密切相關(guān)。因此，D-乳酸可作為腸黏膜屏障功能受損的評價指標，用于評估腸黏膜通透性的變化。

內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細胞壁外膜上的一種脂多糖。腸黏膜屏障功能正常時，僅有極少量的內(nèi)毒素會被吸收進入門靜脈，很快被肝臟的庫普弗細胞清除，因此少量的內(nèi)毒素不但不會引起機體損傷，還會增強機體的特異性和非特異性免疫功能。但在機體免疫力下降、腸黏膜屏障功能受損等情況下，腸道內(nèi)的致病菌，特別是革蘭陰性菌會大量繁殖，并釋放大量的內(nèi)毒素。腸道內(nèi)的細菌和內(nèi)毒素可移位進入腸腔和血液循環(huán)，因此內(nèi)毒素可作為腸道菌群移位的指標。

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥組血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平均高于正常對照組（P<0.05），且精神分裂癥組中≤51歲者與>51歲者之間、男性與女性之間血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。提示精神分裂癥患者可能伴有腸黏膜上皮受損、腸黏膜通透性改變、腸道細菌易位。微生物群變化可能導(dǎo)致精神疾病的機制為：細菌通過產(chǎn)生有害產(chǎn)物損傷腸道上皮屏障的完整性，導(dǎo)致腸黏膜通透性增強或發(fā)生腸滲漏綜合征，使具有神經(jīng)活性的細菌產(chǎn)物或蛋白質(zhì)進入循環(huán)系統(tǒng)，進而導(dǎo)致腦功能障礙[13]。炎癥、感染和應(yīng)激是影響上皮和內(nèi)皮屏障結(jié)構(gòu)完整性的環(huán)境因素。發(fā)生在腸道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病中，炎癥因子會影響緊密連接蛋白的表達，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障或血腦屏障通透性增強[13-15]。SEVERANCE等[16]分析了多糖受體CD14在人體內(nèi)的表達，提示精神分裂癥和精神障礙患者可能出現(xiàn)了細菌移位，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，精神分裂癥患者可能存在胃腸道屏障的結(jié)構(gòu)性損傷，腸道微生態(tài)的改變會影響抗精神藥物的代謝[17]，因此臨床應(yīng)關(guān)注精神分裂癥患者的胃腸道癥狀，必要時進行干預(yù)。血清二胺氧化酶、D-乳酸及內(nèi)毒素作為腸道屏障損傷的指標，可為臨床干預(yù)提供相關(guān)的實驗室依據(jù)。