蔡玉蘭張子揚羅麗婭陽琰

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563003

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)是中老年致殘、致死的主要原因之一[1]。隨著人口老齡化，OPF的發(fā)病率逐年增加，絕經(jīng)后2型糖尿病患者由于內(nèi)分泌激素的變化，發(fā)生OPF的風(fēng)險更高[2]。因此，精準(zhǔn)鎖定該類骨折高風(fēng)險人群，尋找能說明這部分患者骨強度下降的證據(jù)，及時給予治療，顯得尤為重要和迫在眉睫。雙能X線骨密度儀測定患者骨密度(bone mineral density，BMD)是臨床上使用最多的評價患者是否骨質(zhì)疏松的方法，但存在一定的局限性，可能造成大量OPF高風(fēng)險人群的漏診[3-4]。25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是維生素D在體內(nèi)的主要存在形式，具有調(diào)控機體鈣、磷水平，促進成骨、維持骨量的作用[5]。2008年WHO推薦使用骨折風(fēng)險評估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)對患者未來10年發(fā)生OPF的風(fēng)險進行評估，以便及早發(fā)現(xiàn)高危人群，及時采取治療措施。該工具納入了部分OPF的危險因素，但未納入不同維生素D狀態(tài)下的絕經(jīng)后2型糖尿病到計算模型中，導(dǎo)致不能精準(zhǔn)鎖定該類骨折高風(fēng)險人群。因此，積極探索該工具在不同維生素D狀態(tài)下絕經(jīng)后2型糖尿病患者OPF發(fā)生中的靈敏度和特異性，尋找最佳截點值，對預(yù)防OPF的發(fā)生具有重要的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究選取了2019年9月至2020年9月期間在本院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的絕經(jīng)后2型糖尿病患者604例，按照血清25(OH)D水平將患者分為3組：分別為25(OH)D缺乏組(<20 ng/mL)、25(OH)D不足組(21～29 ng/mL)和25(OH)D正常組(≥30 ng/mL)(電化學(xué)發(fā)光法)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥50歲；②確診為2型糖尿病；③自然絕經(jīng)且時間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病及糖尿病合并各種急性并發(fā)癥者；②伴有各種感染性疾病、自身免疫性疾病(除外類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、遺傳性疾病及惡性腫瘤，或伴有惡性潰瘍創(chuàng)面、特異性感染創(chuàng)面等。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集：收集患者年齡、糖尿病病程、吸煙、飲酒史，既往骨折史、父母髖部骨折史、糖皮質(zhì)激素服用史、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病史等資料。所有患者清晨空腹在同一體重秤上測量身高(cm)、體重(kg)。計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。利用糖化血紅蛋白自動分析儀(AC6601型)，采用離子交換高效液相色譜法，測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。電化學(xué)發(fā)光法測定血清中25(OH)D的水平(美國羅氏，Roche Diagnostics GmbH)。

1.2.2骨密度測定：檢查前要求所有患者取出隨身攜帶的金屬物品，取仰臥位，由本院專業(yè)技術(shù)人員操作雙能X線骨密度儀測定每位患者的股骨頸和橈骨遠端1/3 BMD，記錄T值。

1.2.3FRAX指數(shù)評估：登錄中國FRAX評估網(wǎng)站(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2)，按要求填寫性別、年齡、身高、體重等信息，對于臨床危險因素，按要求回答是或否。不輸入BMD值，經(jīng)FRAX計算得到患者10年OPF的發(fā)生風(fēng)險(FRAX)，輸入測得的股骨頸和橈骨遠端1/3 BMD值，經(jīng)FRAX分別計算得到FRAX-股骨和FRAX-橈骨遠端1/3值。

1.2.4ROC曲線的繪制：以患者是否發(fā)生OPF為狀態(tài)變量，以血清中25(OH)D，橈骨遠端1/3和股骨頸BMD，F(xiàn)RAX、FRAX-股骨頸和FRAX-橈骨遠端1/3為測試變量，繪制ROC曲線，比較曲線下面積(areas under the curve，AUC)，獲取各指標(biāo)用于OPF風(fēng)險預(yù)測的最佳截點值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對患者的基礎(chǔ)資料進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用(平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用獨立樣本t檢驗比較兩組差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

3組患者在年齡、糖尿病病程、身高、體重、BMI和HbA1c方面的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著25(OH)D水平升高，患者橈骨遠端1/3和股骨頸的T值均顯著升高(P均<0.01)；FRAX、FRAX-股骨頸和FRAX-橈骨遠端1/3隨著25(OH)D的升高顯著降低(P均<0.001)。3組患者在吸煙、飲酒、OPF相關(guān)危險因子、骨質(zhì)疏松患病及抗骨質(zhì)疏松藥物的使用人數(shù)等頻數(shù)分布方面差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 Logistic多因素回歸分析

進一步基于Logistic多因素回歸分析探索25(OH)D與OPF發(fā)生之間的相關(guān)性。MODEL 1納入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、股骨頸BMD、FRAX及FRAX-橈骨遠端1/3作為獨立變量，結(jié)果顯示，25(OH)D是OPF發(fā)生的獨立危險因素(OR：1.18；95 %CI：1.10～1.76；P<0.001)；MODEL 2納入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、FRAX、FRAX-橈骨遠端1/3及FRAX-股骨頸作為獨立變量，結(jié)果顯示25(OH)D仍然是OPF發(fā)生的獨立危險因素(OR：1.36；95 %CI：1.17～2.43；P<0.001)；MOEDL 3納入了前述所有參數(shù)作為獨立變量，結(jié)果顯示25(OH)D仍然是OPF發(fā)生的獨立危險因素(OR：1.25；95 %CI：1.03～2.33；P<0.001)。對納入回歸分析的因子，除糖尿病病程和HbA1c外，均為OPF發(fā)生的獨立危險因素，詳見表2。

表2 Logistic多因素回歸分析Table 2 Multiple logistic regression analysis

2.3 各指標(biāo)評價患者OPF風(fēng)險的效能

根據(jù)患者是否合并OPF，將25(OH)D、橈骨遠端1/3 BMD、股骨頸BMD、FRAX、FRAX-股骨頸及FRAX-橈骨遠端1/3識別OPF風(fēng)險能力的大小作特征ROC曲線。根據(jù)ROC曲線下面積可知，F(xiàn)RAX-股骨頸識別患者發(fā)生OPF的風(fēng)險最優(yōu)(AUC=0.93)，橈骨遠端1/3 BMD識別患者發(fā)生OPF的風(fēng)險最差(AUC=0.82)。25(OH)D識別患者OPF風(fēng)險的AUC為0.86，最佳截點值為28.23 ng/mL，靈敏度為50.65 %，特異性為78.66 %，詳見表3、圖1。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測OPF發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線Fig.1 ROC curve of each indicator to predict the risk of OPF

表3 各指標(biāo)評定OPF風(fēng)險的有效性比較Table 3 Comparison of the effectiveness of each index in evaluating risk of osteoporotic fracture

3 討論

雙能X線測BMD是目前臨床上最常用的診斷骨質(zhì)疏松的方法，參照WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值≥-1.0為正常骨量，-2.5

在所有骨折高風(fēng)險患者中，高齡女性占據(jù)了非常大的比例，而絕經(jīng)是女性骨量下降、骨質(zhì)疏松及OPF發(fā)生的重要危險因素，對多種族女性BMD的研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性髖部和椎體BMD的下降速度分別為0.022 g/cm2/年及0.013 g/cm2/年，而絕經(jīng)前其椎體和髖部BMD無明顯下降[9]。絕經(jīng)后女性，是一群獨特的人群，其卵巢功能減退，雌激素水平降低，雌激素骨骼相關(guān)效應(yīng)不斷減少最后甚至消失，使骨質(zhì)疏松的患病率大幅度升高，呈明顯遞增趨勢，即使是輕微外力作用即可能導(dǎo)致OPF的發(fā)生[10-13]。既往的研究還發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)年限與骨質(zhì)疏松及OPF的發(fā)生率之間也具有顯著的正相關(guān)[14]。蔣蘭蘭等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者是一類特殊人群，其BMD值較健康人群顯著降低，且血糖控制不佳的患者其OPF的發(fā)生風(fēng)險顯著增加，增幅達到47 %～62 %[16-17]。FRAX風(fēng)險預(yù)測模型是現(xiàn)在推廣應(yīng)用最廣泛的OPF預(yù)測模型，該模型納入了部分可能影響OPF的危險因素，但未納入是否絕經(jīng)及是否患糖尿病等對OPF產(chǎn)生關(guān)鍵作用的影響因子。老年2型糖尿病患者的OPF風(fēng)險日益受到人們的關(guān)注，絕經(jīng)后2型糖尿病是其中最常見，最特殊，也是OPF發(fā)生風(fēng)險最高的人群[18]。所以本研究聚焦于絕經(jīng)后2型糖尿病患者，探討FRAX、25(OH)D及BMD在預(yù)測OPF發(fā)生中的價值及實用性，探索最佳截點值，用于早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防這部分患者OPF的發(fā)生。我們的研究比較了各指標(biāo)預(yù)測OPF的準(zhǔn)確性和特異性，并計算了AUC值，發(fā)現(xiàn)靈敏度最高的為納入股骨頸BMD的FRAX，AUC值為0.93，最佳截點值為5.87 %，特異性最高的是股骨頸BMD，AUC值為0.84，最佳截點值為-2.38，可以更有效識別出具有OPF高風(fēng)險的絕經(jīng)后2型糖尿病患者，有助于早期干預(yù)、及時處理，最大限度預(yù)防OPF的發(fā)生。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與骨代謝密切相關(guān)，因此，除了應(yīng)用BMD和FRAX工具進行骨折風(fēng)險評估，也應(yīng)該嘗試尋找更簡便的血液學(xué)檢驗指標(biāo)，不僅能明確骨質(zhì)疏松的分型，也能盡早發(fā)現(xiàn)OPF高危人群，早期開始治療[19]。維生素D在調(diào)節(jié)鈣、磷平衡中起到重要作用，同時調(diào)節(jié)骨代謝。當(dāng)維生素D缺乏時，鈣吸收減少，甲狀旁腺素分泌增加，加速破骨細胞成熟，進一步導(dǎo)致骨量流失。在絕經(jīng)后2型糖尿病人群中，患者內(nèi)分泌環(huán)境變化顯著，此時維生素D水平的下降會明顯體現(xiàn)在骨骼肌功能下降上，增加患者跌倒和發(fā)生OPF的風(fēng)險[20]。及時發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏或不足并給予恰當(dāng)劑量的補充是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的重要手段。本研究顯示，隨著血清中25(OH)D水平的升高，患者股骨頸和橈骨遠端1/3的BMD值均顯著升高，而納入與不納入BMD的FRAX評分均有不同程度降低，表明25(OH)D在OPF中的重要作用。通過3種模型的多因素回歸分析結(jié)果顯示，無論是否納入BMD，25(OH)D均與OPF的發(fā)生顯著相關(guān)，是OPF發(fā)生的獨立危險因素。血清中25(OH)D在預(yù)測患者發(fā)生OPF方面的AUC為0.86，最佳截點值為28.25 ng/mL，靈敏度為50.65 %，特異性為78.66 %。提示當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者血清25(OH)D水平低于最佳截點值時，需要盡快補足，以預(yù)防OPF的發(fā)生。

綜上所述，25(OH)D與絕經(jīng)后2型糖尿病患者OPF的發(fā)生顯著相關(guān)，F(xiàn)RAX較BMD在預(yù)測患者發(fā)生OPF風(fēng)險方面的靈敏度更高，但特異性較差。提示臨床上可以結(jié)合血清中25(OH)D水平，BMD和FRAX評分來綜合判斷患者發(fā)生OPF的風(fēng)險，及早給予干預(yù)，補足25(OH)D，最大限度預(yù)防OPF的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。