錢建德，孫榮強(qiáng)，宦才娟

(杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 311115)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種常見(jiàn)的進(jìn)行性、慢性、纖維化性的間質(zhì)性肺疾病，臨床病理學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎，主要特征為呼吸困難及肺功能惡化[1-2]。IPF起病較為隱匿，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床仍缺乏有效的治療手段，多數(shù)患者診斷時(shí)已是中晚期，往往預(yù)后極差，中位數(shù)生存時(shí)間一般為3年，五年生存率甚至低于惡性腫瘤[3]。有研究[4]表明，IPF早期漏診率較高，且該疾病的嚴(yán)重程度判斷指標(biāo)不豐富，患者易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期而導(dǎo)致預(yù)后不佳。免疫球蛋白A(IgA)是重要的黏膜抗體，與IPF的預(yù)后存在密切聯(lián)系[5]。炎癥因子在纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。甲基化CpG結(jié)合蛋白(MeCP2)可通過(guò)增加脂多糖水平誘導(dǎo)炎癥因子分泌[6]。本研究通過(guò)觀察IPF患者中免疫球蛋白A、MeCP2和炎癥因子水平的變化情況，分析上述指標(biāo)與IPF患者肺功能的相關(guān)性，以期為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2019年10月杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院收治的IPF[7]患者40例為觀察組，其中男26例、女14例，平均年齡(59.33±6.54)歲。排除合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者，有精神疾病者，合并嚴(yán)重心、肝等系統(tǒng)性疾病者，合并嚴(yán)重感染、免疫類疾病者，合并其他惡性腫瘤者，近期服用激素類藥物者。同期另選40例有胸悶、胸痛等直覺(jué)癥狀，但經(jīng)影像學(xué)和纖維支氣管鏡檢查為健康者的研究對(duì)象為健康對(duì)照組，其中男23例、女17例，平均年齡(60.27±7.21)歲。2組性別、年齡等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所選研究對(duì)象均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè) 抽取2組研究對(duì)象空腹靜脈血3 mL，離心后取上層血清置-20℃保存。采用免疫比濁法檢測(cè) IgA水平，試劑盒購(gòu)于上海寶曼生物有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清MeCP2及炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，所用試劑盒購(gòu)于R&D Systems公司。采用肺功能儀(MasterScreenTMPFT System)記錄用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼吸量(FEV1)及呼氣流量峰值(PEF)，參考美國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南方案觀察6 min步行距離。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn); 計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，采用ROC曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)的診斷性能，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 觀察組與健康對(duì)照組體質(zhì)量指數(shù)、飲酒時(shí)間、吸煙時(shí)間及高血壓、2型糖尿病比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general information

2.2 觀察指標(biāo)比較 觀察組血清IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6水平均高于健康對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1、PEF及6 min步行距離均低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各觀察指標(biāo)比較Table 2 Comparison of observation indexes between the two

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)表明，觀察組患者血清IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6水平分別與FVC、FEV1、PEF及6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 特發(fā)性肺纖維化患者各觀察指標(biāo)間的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of observation indexes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis

2.4 診斷價(jià)值分析 采用ROC曲線分析IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6對(duì)IPF患者的診斷價(jià)值，IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6的AUC值分別為0.754，0.629，0.715和0.604，該4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC值為0.833(圖1)。

圖1 特發(fā)性肺纖維化患者ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of patients with idiopathic pulmonary fibrosis

3 討論

特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。有研究[8]指出，特發(fā)性肺纖維化存在一定的遺傳易感性，吸煙、粉塵、礦物、木塵等外部因素均是誘導(dǎo)特發(fā)性肺纖維化發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺纖維化患者與健康對(duì)照組的體質(zhì)量指數(shù)、飲酒時(shí)間、吸煙時(shí)間、高血壓、2型糖尿病比例存在明顯差異。

早期診斷和積極治療對(duì)改善特發(fā)性肺纖維化患者預(yù)后具有重要意義。目前，影像學(xué)和病理學(xué)的診斷較為復(fù)雜，肺活檢創(chuàng)傷大，肺功能指標(biāo)干擾因素較多，上述檢查對(duì)判斷病情嚴(yán)重程度均具有一定的局限性。特發(fā)性肺纖維化源于肺泡上皮因微小損傷后發(fā)生反復(fù)的異常修復(fù)，上皮異常激活多種因子分泌，誘導(dǎo)纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)纖維細(xì)胞灶形成，導(dǎo)致肺部出現(xiàn)纖維瘢痕、蜂窩囊，進(jìn)而破壞肺部結(jié)構(gòu)[9]。IgA是由黏膜淋巴樣組織分泌的重要抗體[10]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是一種可直接導(dǎo)致組織纖維化的細(xì)胞因子。有研究[11]指出，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在IgA的合成中起著至關(guān)重要的作用，其水平的增加可直接導(dǎo)致IgA水平的上升。Ten等[12]研究表明，特發(fā)性肺纖維化患者血液中IgA水平升高與患者死亡具有密切的關(guān)系。另有研究[13]指出，多種炎性因子在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。IL-6是主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞分泌的一種常見(jiàn)的炎性因子，是目前已知的炎癥因子家族中的核心成員之一[14]。通過(guò)對(duì)大鼠肺纖維化模型研究表明，模型組IL-6水平明顯高于正常大鼠，IL-6的動(dòng)態(tài)表達(dá)與大鼠肺纖維化肺泡炎癥變化趨勢(shì)相一致[15]。TNF-α是一種促炎因子，可促進(jìn)局部成纖維細(xì)胞的增殖、遷移，可加快膠原沉積，促進(jìn)纖維化形成[16]。有研究[17]指出，采用二氧化硅誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的過(guò)程中，巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生TNF-α，可明顯增加膠原沉積。MeCP2是一種表觀調(diào)控因子，是參與多種疾病的表觀遺傳關(guān)鍵參與者，可通過(guò)激活多種信號(hào)通路增加IL-6和TNF-α的表達(dá)[18]。

本研究結(jié)果顯示，特發(fā)性肺纖維化患者血清IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6水平均明顯高于健康對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1、PEF及6 min步行距離明顯低于健康對(duì)照組，觀察組患者血清IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6水平與FVC、FEV1、PEF及6 min步行距離呈顯著負(fù)相關(guān)。高耐芬等[19]研究同樣表明，特發(fā)性肺纖維化患者血清IgA、TGF-β1及炎癥因子與肺功能具有顯著相關(guān)性。

綜上所述，血清IgA、MeCP2、TNF-α和IL-6水平與特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能相關(guān)，4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)于特發(fā)性肺纖維化具有一定的診斷價(jià)值。