陳啟晨，鄧弈樵，陳菁華，趙宏，蔡建強(qiáng)

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科，北京 100021

納米醫(yī)學(xué)是21 世紀(jì)新興的關(guān)鍵學(xué)科。納米醫(yī)學(xué)利用直徑1～100 nm 粒子的優(yōu)勢(shì)，將納米技術(shù)廣泛應(yīng)用于多個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，主要包括疾病治療、診斷、分子成像以及再生醫(yī)學(xué)等。激發(fā)性金屬納米療法是納米醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域，它結(jié)合了納米科學(xué)、生物科學(xué)、材料科學(xué)和藥學(xué)，在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著開創(chuàng)性作用。激發(fā)性金屬納米療法的主要抗腫瘤形式包括化學(xué)動(dòng)力治療（chemodynamic therapy，CDT）、光熱治療（photothermal therapy，PTT）、光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT）、磁熱治療（magnetic hyperthermia，MHT）、聯(lián)合免疫治療等。本文就激發(fā)性金屬納米療法在腫瘤治療中的研究進(jìn)展展開綜述。

1 激發(fā)性金屬納米療法的機(jī)制

激發(fā)性金屬納米療法基于金屬納米粒子（nanoscale metallic nanoparticle，NMN）與激發(fā)分子的相互作用。NMN 通過被動(dòng)靶向（高通透效應(yīng)、高滯留效應(yīng)和滲漏血管效應(yīng)）和主動(dòng)靶向（表面配體功能化）在腫瘤內(nèi)積聚，在激發(fā)分子的刺激下，NMN發(fā)揮抗腫瘤作用。

NMN 的特性主要包括：①高穩(wěn)定性。由于生物液體的高離子強(qiáng)度，導(dǎo)致脂類、蛋白質(zhì)和聚合物納米顆粒的不穩(wěn)定與聚集。NMN 由于其較低的團(tuán)聚傾向和易修飾的表面功能化，可以克服在不同生物環(huán)境中的穩(wěn)定性問題。②大小及空間結(jié)構(gòu)的可調(diào)節(jié)性。NMN 可根據(jù)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求進(jìn)行粒子大小、空間結(jié)構(gòu)等方面的調(diào)整（如納米球、納米棒和納米三角形等），NMN 的大小和空間結(jié)構(gòu)的多功能化可以改變腫瘤細(xì)胞的藥物攝取率及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的發(fā)生。③易修飾的表面功能化。在腫瘤的治療過程中，NMN 的高表面體積比使得抗體、配體、藥物等在NMN 表面易修飾功能化，表面功能化的NMN 增強(qiáng)了抗腫瘤藥物的高度靶向性、高細(xì)胞內(nèi)化性及穩(wěn)定性。④獨(dú)特的熱學(xué)、磁學(xué)、光學(xué)、電學(xué)特性。NMN 上述特性的觸發(fā)，依賴于激發(fā)分子的作用，將通過多個(gè)機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

激發(fā)分子包括內(nèi)部激發(fā)分子和外部激發(fā)分子。內(nèi)部激發(fā)分子是發(fā)生在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）內(nèi)部的局部刺激，包括酸性pH 值、氧化還原反應(yīng)變化、腫瘤細(xì)胞分泌酶和過氧化氫（HO）等，內(nèi)部激發(fā)分子相關(guān)的激發(fā)性金屬納米療法被廣泛用于安全有效的抗腫瘤藥物傳遞：①正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的pH 值差異為藥物可控傳遞提供了條件。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要大量能量，這將導(dǎo)致葡萄糖分解代謝的增加和乳酸、氫離子濃度的增加，進(jìn)而導(dǎo)致TME pH 值變得更低。酸性pH 值將激發(fā)NMN 位點(diǎn)特異性和可控釋放特性，有利于抗腫瘤藥物的靶向傳遞。②谷胱甘肽（glutathione，GSH）在細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞內(nèi)GSH 含量明顯高于細(xì)胞外。GSH 通過氧化活性氧（reactive oxygen species，ROS）保護(hù)細(xì)胞并阻止細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH 的含量明顯高于正常細(xì)胞，GSH 誘導(dǎo)的氧化還原反應(yīng)的顯著變化將促進(jìn)氧化還原反應(yīng)型NMN 藥物載體將靶向藥物運(yùn)送到腫瘤部位。③腫瘤細(xì)胞分泌酶（基質(zhì)金屬蛋白酶與其他蛋白水解酶）通過觸發(fā)代謝活性和腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。靶向腫瘤細(xì)胞分泌酶可以作為促進(jìn)抗腫瘤藥物釋放的生物觸發(fā)器，將觸發(fā)分泌酶反應(yīng)的部分修飾到NMN 載體藥物中，可在不影響藥物特異性的情況下實(shí)現(xiàn)有效的靶向藥物釋放。④HO是存在于腫瘤細(xì)胞中的豐富ROS，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞具有高水平的HO?；谀[瘤細(xì)胞的該特性，ROS 反應(yīng)型NMN 可靶向藥物傳遞，通過Fenton 反應(yīng)或類Fenton 反應(yīng)催化HO生成羥基自由基和分子氧，引起脂質(zhì)過氧化、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡。內(nèi)部激發(fā)分子依賴于TME 的特點(diǎn)，而TME 受到個(gè)體差異和腫瘤生物學(xué)行為影響。相比較于內(nèi)部激發(fā)分子，外部激發(fā)分子具有可調(diào)控的特性，更適用于抗腫瘤藥物的靶向傳遞與腫瘤的精準(zhǔn)靶向治療。然而，外部激發(fā)分子需要專門設(shè)備和技術(shù)來達(dá)到特定的要求，包括光、交變磁場(chǎng)和超聲波等。光觸發(fā)療法通過光熱轉(zhuǎn)化、產(chǎn)生ROS 殺傷腫瘤細(xì)胞，并激活細(xì)胞毒免疫細(xì)胞對(duì)抗腫瘤細(xì)胞；交變磁場(chǎng)可誘導(dǎo)NMN 產(chǎn)生熱療和放療效應(yīng)，廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療；超聲波激發(fā)NMN 產(chǎn)生ROS 和超聲微泡，進(jìn)而干擾細(xì)胞反應(yīng)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。NMN的抗腫瘤治療可以在多種內(nèi)外激發(fā)分子的聯(lián)合作用下增強(qiáng)，內(nèi)部刺激促進(jìn)NMN 修飾藥物靶向聚集、內(nèi)吞至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而外部刺激可以隨時(shí)、靶向觸發(fā)NMN 殺傷作用，內(nèi)外刺激的聯(lián)合作用將顯著增強(qiáng)抗腫瘤作用。

2 激發(fā)性金屬納米療法的抗腫瘤形式

2.1 CDT

CDT 的機(jī)制是基于氧化鐵誘導(dǎo)的Fenton 反應(yīng)以及其他NMN（CuNP、MnO和GNP）誘導(dǎo)的類似Fenton 反應(yīng)催化HO生成羥基自由基和分子氧，引起脂質(zhì)過氧化、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡。CDT 的主要研究前沿是探索通過內(nèi)源性HO觸發(fā)原位化學(xué)反應(yīng)，通過Fenton 反應(yīng)產(chǎn)生更多的毒性羥基自由基，進(jìn)一步誘發(fā)非凋亡性程序性細(xì)胞死亡。超順磁氧化鐵納米粒子（superparamagnetic iron oxide nanoparticle，SPION）是一類被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療和MRI 的NMN。SPION 在腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境中代謝為鐵離子（Fe和Fe），并通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，鐵離子通過細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶的氧化還原反應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS，觸發(fā)鐵死亡通路的發(fā)生。青蒿素及其衍生物含有過氧化基團(tuán)，可加速鐵離子或銅離子的Fenton 反應(yīng)。相關(guān)研究將青蒿素及其衍生物修飾到NMN 中，NMN 修飾藥在TME 酸性條件下降解釋放Fe、青蒿素及其衍生物，F(xiàn)e與青蒿素及其衍生物產(chǎn)生Fenton 反應(yīng)，引起脂質(zhì)過氧化、DNA損傷。通過對(duì)氧化鐵納米粒子表面修飾可實(shí)現(xiàn)對(duì)腦腫瘤的特異性靶向。Shen等研制了表面修飾順鉑、乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）和RGD 二聚體的FeO/GdO雜化納米粒子用于治療腦腫瘤。LF 功能化促進(jìn)了LF 受體的激活，通過胞吞作用穿過血腦屏障，RGD 二聚體加速腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，有效地運(yùn)輸FeGd-HN＠Pt 至腦腫瘤細(xì)胞內(nèi)。腦腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性條件激發(fā)FeGd-HN＠Pt 釋放Fe、Fe和順鉑，順鉑參與NADPH 氧化過程，通過釋放過量的超氧化物離子和HO，將NADPH 轉(zhuǎn)化為NADP+，進(jìn)一步介導(dǎo)鐵死亡通路的發(fā)生。Ding 等以金屬有機(jī)骨架納米粒子和金納米粒子（AuNP）為構(gòu)建塊，制備了一種納米藥物（Au/FeMOF＠CPT NP）以實(shí)現(xiàn)腫瘤的化療和CDT的聯(lián)合。在高濃度磷酸根離子的觸發(fā)下，納米藥物在內(nèi)化后崩塌，導(dǎo)致其完全釋放并激活級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)；細(xì)胞內(nèi)葡萄糖被金納米顆粒（gold nanoparticle，GNP）氧化后，可作為Fenton 反應(yīng)的化學(xué)燃料以產(chǎn)生細(xì)胞毒性極強(qiáng)的ROS。研究顯示經(jīng)PEG-Au/FeMOF＠CPT NP 處理的細(xì)胞IC值最低達(dá)（0.31±0.04）μg/ml。

2.2 PTT 和PDT

PTT 與PDT 需要依靠光敏劑的激發(fā)作用，光敏劑在電磁輻射如近紅外光的作用下被激發(fā)，進(jìn)而吸收光能并產(chǎn)生熱能與ROS。PTT 通過光能轉(zhuǎn)化為熱能引起細(xì)胞內(nèi)溫度的急劇升高，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞裂解，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞物理死亡與程序性死亡的發(fā)生。PDT 依賴于激發(fā)的光敏劑產(chǎn)生各種ROS，包括羥基自由基、單態(tài)氧和過氧化物離子，作用于細(xì)胞代謝的多條通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。NMN 是一類強(qiáng)效光敏劑，它可以被多次刺激產(chǎn)生熱能和ROS，而其他光敏劑如染料、蛋白等經(jīng)過一次照射即降解。GNP 廣泛應(yīng)用于腫瘤PTT，在光的誘導(dǎo)下金納米星（gold nanostar，GNS）產(chǎn)生增強(qiáng)的等離子體效應(yīng)和較高的光熱轉(zhuǎn)換效率?；贕NS 的化療-PTT 聯(lián)合療法已成為腫瘤治療的新方向：①GNS 表面修飾葉酸-巰基聚乙二醇可特異性靶向MCF-7 乳腺癌細(xì)胞，在近紅外光照射下（808 nm，0.9 W/cm），GNS 產(chǎn)生強(qiáng)烈的PTT 效應(yīng)并觸發(fā)化療藥物釋放，聯(lián)合化療-PTT治療對(duì)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞、乳腺癌動(dòng)物模型和耐藥MCF-7/ADR 腫瘤模型均有顯著抑制作用。②金納米殼是有效的藥物載體，在近紅外光區(qū)域內(nèi)能迅速吸收光線，轉(zhuǎn)化熱能。在結(jié)直腸癌中，載鉑的金納米殼在低功率密度（1.0 W/cm）的近紅外光照射下消融腫瘤區(qū)域并觸發(fā)藥物釋放。③Xu等研發(fā)了基于近紅外光/pH 雙重響應(yīng)的金納米棒修飾藥物，用于乳腺癌的化療-PTT 聯(lián)合治療。GNR 被多巴胺功能化的羥乙基殼聚糖-多西環(huán)素-透明質(zhì)酸修飾。羥乙基殼聚糖是一種pH 依賴的陽離子多糖，可在酸性腫瘤環(huán)境中調(diào)節(jié)多西環(huán)素-GNR 修飾藥表面電荷從負(fù)到正，基于CD44 的靶向和表面電荷逆轉(zhuǎn)顯著提高了藥物的靶向性。在近紅外光（2.0 W/cm）照射10 min 下，多西環(huán)素-GNR 修飾藥可觸發(fā)溫度急劇升高，并誘發(fā)多西環(huán)素的釋放。近紅外光/pH 雙重響應(yīng)的多西環(huán)素-GNR 修飾藥顯示了更高的腫瘤細(xì)胞靶向效應(yīng)、熱能效應(yīng)與化療藥物的細(xì)胞毒性作用。銀納米顆粒（AgNP）被廣泛用于PDT 治療。Zhang 等通過將AgNP 修飾到卟啉多孔配位網(wǎng)絡(luò)（porphyrinic porous coordination network，PCN）上，同時(shí)用具有炎癥靶向性的中性粒細(xì)胞膜再進(jìn)行偽裝，構(gòu)建了AgNP 和PCN 之間的近紅外光控互鎖作用，以實(shí)現(xiàn)PDT 和金屬離子聯(lián)合的納米治療平臺(tái)。此外，He 等反向利用腫瘤內(nèi)部乏氧環(huán)境和PDT 治療時(shí)需進(jìn)一步消耗氧的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了A＠uio-66-H-P 納米粒子以實(shí)現(xiàn)PDT 誘導(dǎo)缺氧和缺氧激活的協(xié)同效應(yīng)，氧豐富時(shí)由于納米粒子的有效屏蔽，生物還原前體藥物班諾蒽醌（AQ4N）得以很好地保持原態(tài)；PDT 進(jìn)一步加劇缺氧，AQ4N 則會(huì)被內(nèi)源性iNOS 和細(xì)胞色素P450（cytochrome P450 protein，CYP）同工酶降解還原，其活性形式AQ4 具有很強(qiáng)的DNA 親和力和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制作用，進(jìn)一步殺傷細(xì)胞。基于硫化銅納米顆粒（CuS）的PTT 和PDT 聯(lián)合治療受到了廣泛關(guān)注。CuS 是優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)化劑，近紅外光觸發(fā)CuS 將光能轉(zhuǎn)化為熱能，同時(shí)產(chǎn)生大量ROS，通過熱能的物理殺傷與ROS 的氧化殺傷作用顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。Curcio 等研發(fā)了IONF＠CuS 用于腫瘤治療和MRI 成像，并結(jié)合PTT、PDT 和磁熱療實(shí)現(xiàn)三聯(lián)療法。IONF＠CuS 在高頻交變磁場(chǎng)（alternative magnetic field，AMF）和近紅外光照射下表現(xiàn)為雙峰納米加熱效應(yīng)，顯著提高光熱轉(zhuǎn)化效率。其他NMN 包括Mo、Pd、Pt、Mn 和Bi 納米顆粒，在光熱治療與光動(dòng)力治療領(lǐng)域目前也展開了廣泛研究。

2.3 MHT

MHT 利用磁性納米顆粒在AMF 作用下的產(chǎn)熱效應(yīng)以及腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞熱耐受性差的特性，將磁性NMN 注入到腫瘤部位，在AMF 下通過Néel-Brownian 弛豫轉(zhuǎn)換為熱能，提高局部病灶部位組織溫度（42 ℃以上），選擇性地引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。MHT 主要基于以下3 個(gè)方向：①通過調(diào)整NMN 粒徑、組分、形貌和表面修飾等影響其磁化率、飽和磁化強(qiáng)度（Ms）、磁晶各向異性（K）和弛豫時(shí)間等優(yōu)化NMN，提高比吸收率（specific absorption rate，SAR），進(jìn)而提高磁熱轉(zhuǎn)化。Jang 等通過調(diào)整γ-FeO中的Mg摻雜量進(jìn)而合成極高固有 損 耗 功 率 參 數(shù)（inherent loss power，ILP）的Mg0.13＠γ-FeO；Lee 等利用磁性軟殼和磁性硬核之間的交換耦合來調(diào)控K 值，提高NMN 的磁性，使得特異性功率損耗值（specific loss power，SLP）大幅提高；Liu 等設(shè)計(jì)的亞鐵磁性渦旋磁疇納米環(huán)，當(dāng)暴露在外部AMF中時(shí)將從渦旋狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠笫[狀態(tài)，顯著提高了SAR，最高可達(dá)3050 W/gFe（400 kHz，740 Oe）。②有研究提示，磁性NMN 在細(xì)胞內(nèi)的微觀磁熱效應(yīng)可能是決定其療效的主要因素，由磁性NMN 介導(dǎo)的微觀、納米尺度熱效應(yīng)可作為一種刺激，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞功能或細(xì)胞內(nèi)成分進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。③聯(lián)合化療、放療、免疫治療、PTT、PDT 和基因治療的綜合治療可顯著提高療效。一項(xiàng)關(guān)于MHT 和CDT 協(xié)同治療的研究提示，二者常常有相互促進(jìn)作用，局部溫度升高促進(jìn)了Fe（Ⅲ）向Fe（Ⅱ）（從25 ℃增加到42 ℃）和HO向OH 的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)CDT 效應(yīng)增強(qiáng)；CDT 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞有助于增強(qiáng)MHT 的敏感性。

2.4 聯(lián)合免疫治療

腫瘤免疫治療的機(jī)制是基于機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。在腫瘤細(xì)胞死亡的過程中，釋放的腫瘤抗原被抗原提呈細(xì)胞如未成熟的樹突狀細(xì)胞（interdigitating dendritic cell，IDC）捕獲，并通過組織相容性復(fù)合物Ⅰ與Ⅱ激活T 細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)腫瘤產(chǎn)生殺傷作用。但是，多種機(jī)制限制了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，在清除過程中腫瘤細(xì)胞將釋放白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、鞘蛋白-1-磷酸等免疫抑制因子，這些免疫抑制因子將M巨噬細(xì)胞極化為M巨噬細(xì)胞進(jìn)而減少腫瘤內(nèi)部M巨噬細(xì)胞群。此外，凋亡的腫瘤細(xì)胞通過分泌化學(xué)分子招募M腫瘤相關(guān)巨嗜細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）、骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）浸潤(rùn)入腫瘤內(nèi)，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)。另一方面，腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1 或PD-L1）、PD-L2、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）觸發(fā)免疫系統(tǒng)逃逸的發(fā)生。為了有效解決這些問題，研究者們研發(fā)了納米級(jí)載體傳遞抗原和佐劑，激發(fā)分子觸發(fā)的金屬納米治療藥物可以靶向傳遞抗原和佐劑，同時(shí)觸發(fā)免疫反應(yīng)的發(fā)生，其抗腫瘤免疫機(jī)制主要基于以下3個(gè)方面：①通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）和釋放腫瘤抗原從而發(fā)揮多種免疫原性反應(yīng)。②減少TME 區(qū)域內(nèi)MDSC、MTAM 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）等細(xì)胞亞群浸潤(rùn)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。③通過將腫瘤重塑為熱腫瘤，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤抗原釋放到TME 中，調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。Kang 等報(bào)道了GNP 疫苗靶向淋巴結(jié)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)生。卵清蛋白（ovalbumin，OVA）是一種初級(jí)抗原，與不同大小的GNP 結(jié)合（OVAGNP），進(jìn)而刺激樹突狀細(xì)胞攝取抗原和CD8T 細(xì)胞滲入。Wang 等研制了金納米星（AuNS）封裝的硒納米顆粒（Au＠Se），通過金硒配合用于PTT的免疫治療。硒通過AuNS 等離子體耦合增強(qiáng)光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，近紅外光誘導(dǎo)硒納米顆粒的激活，促進(jìn)細(xì)胞次生代謝和凋亡。近紅外光輻照過程中，Au＠Se 通過抗原交叉呈遞上調(diào)熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）和腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）的表達(dá)，誘導(dǎo)CTL 浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子的分泌，將免疫抑制的TME 改造為免疫支持的TME。

3 激發(fā)性金屬納米療法的安全性

盡管激發(fā)性金屬納米療法在腫瘤治療中取得了重大研究成果，但NMN 的毒性、生物降解性、體內(nèi)生物分布、免疫原性和清除性等問題限制了NMN 的臨床使用，僅有極少數(shù)獲準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。NMN 的大小和形狀影響在體毒性、藥代動(dòng)力學(xué)。非常小的NMN 可以通過機(jī)體的排泄系統(tǒng)被清除，而較大的NMN 則在不同的器官中積累，進(jìn)而繼發(fā)全身毒性。NMN 的形狀通過影響NMN 的表面積而影響其生物毒性，一般認(rèn)為大表面積會(huì)產(chǎn)生更多的反應(yīng)性，可能會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激。因此，NMN 的大小和形狀對(duì)決定NMN 腫瘤內(nèi)循環(huán)時(shí)間、生物毒性至關(guān)重要。此外，有研究提示氧化鋅納米粒和二氧化硅納米粒以淋巴細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）為靶點(diǎn)，引起免疫毒性和持續(xù)的免疫抑制；也有研究提示NMN 可通過引起DNA 損傷，如DNA 鏈斷裂、氧化DNA 損傷和突變等引起遺傳毒性。值得一提的是，激發(fā)性金屬納米療法根據(jù)不同的治療目的通過納米雜化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)NMN 的功能特異性，而獨(dú)特的NMN 雜化材料的設(shè)計(jì)和其化學(xué)、物理性能也可能帶來安全問題。因此，NMN 的設(shè)計(jì)必須兼顧安全性和有效性，最終目標(biāo)是將其對(duì)人體的毒性降至最低。

4 小結(jié)

本文對(duì)激發(fā)性金屬納米療法的機(jī)制及多種治療形式展開了綜述。內(nèi)部激發(fā)分子觸發(fā)的金屬納米療法被廣泛用于安全有效的抗腫瘤藥物傳遞；外部激發(fā)分子具有可調(diào)控的特點(diǎn)，適用于抗腫瘤藥物的靶向遞送與腫瘤的精準(zhǔn)靶向治療；內(nèi)部激發(fā)分子與外部激發(fā)分子聯(lián)合的金屬納米療法為腫瘤的聯(lián)合治療提供了新思路。然而，各種NMN 均顯示出不良反應(yīng)，通過改變NMN 大小、形狀、表面積與生物兼容性可克服這一障礙。隨著研究的深入，金屬納米顆粒與激發(fā)分子相結(jié)合的激發(fā)性金屬納米療法將會(huì)被發(fā)掘出更多的治療潛力，在腫瘤治療方面具有極大的前景。