【摘要】腸黏膜炎是惡性腫瘤化療過程中最常見的不良反應(yīng)，是導(dǎo)致腫瘤患者中止化療的主要原因，不僅影響治療效果，還會嚴重降低腫瘤患者的生存質(zhì)量?；熤履c黏膜炎的作用機制較復(fù)雜，臨床也未有療效確切的藥物。故本文綜述了化療致腸粘膜損傷的病因機制，以期為該病的治療和藥物的應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】化療;腸黏膜炎;病理機制

【中圖分類號】R574 【文獻標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.211

化療是目前治療癌癥的主要手段之一，和放療、手術(shù)并稱惡性腫瘤的三大治療方法?；熕幬镌跉┘毎耐瑫r，也會侵襲正常的細胞，特別是增殖較快的細胞。所以腫瘤患者在接受化療時，會不同程度的出現(xiàn)一些毒副作用，如消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制、出現(xiàn)脫發(fā)及肝腎功能受損等。其中最常見的便是消化系統(tǒng)反應(yīng)，患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等表現(xiàn)，甚至可能會出現(xiàn)血性腹瀉的癥狀，導(dǎo)致患者不得不暫時中斷化療，從而嚴重影響了癌癥患者的生存質(zhì)量。

以氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤、伊立替康等為代表的抗腫瘤藥物，在抑制或殺死腫瘤細胞的同時，又會使正常組織的細胞受到損傷，尤其是人體中增殖較快的血液、淋巴組織細胞、腸道上皮細胞等。特別是對消化道黏膜會引起嚴重損傷，化療會使患者的腸黏膜屏障受損，腸道吸收能力下降，腸道免疫功能下降等，導(dǎo)致病情出現(xiàn)惡化，甚至對生命造成危險[1]。有研究顯示大約80%接受氟尿嘧啶治療的癌癥患者出現(xiàn)了腸粘膜炎[2]。

生理情況下，機體的腸道黏膜屏障能夠阻止腸道內(nèi)的一些有害物質(zhì)如細菌和內(nèi)毒素穿過腸粘膜進入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)，能防止機體受到毒素的侵害，從而使機體處于正常健康的狀態(tài)[3-5]。它是由腸黏膜上皮細胞、腸道微生物、免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、腸粘液、膽鹽等組成。正常情況下，腸道具有屏障作用，能有效地阻攔腸道內(nèi)500多種腸道內(nèi)細菌和毒素。當(dāng)腸道黏膜屏障受到破壞，腸道內(nèi)的一些有害物質(zhì)如細菌和毒素就會突破腸黏膜的屏障，向腸腔外組織、器官移位[6]。

1 細胞因子和炎性介質(zhì)

多數(shù)化療藥物是通過抑制DNA或RNA的合成殺傷癌細胞，同時也損傷了大量正常的細胞。由于其化療藥物的細胞毒性，常會誘導(dǎo)大量促炎性細胞因子的分泌，如TNF-ɑ、IL-1β、INF-γ、IL-6等[7]。炎性介質(zhì)如致炎因子、前列腺素及花生四烯酸等會破壞腸黏膜細胞之間的緊密連接，腸道通透性升高，使腸道黏膜屏障功能減弱，腸道上皮細胞凋亡和壞死增加，小腸絨毛及隱窩受損，一些有害細菌或毒素就進入腸道內(nèi)，引起腸道菌群失調(diào)，進而出現(xiàn)各種消化道不良反應(yīng)。

有研究表明，通過腹腔注射100 mg/kg 5-FU構(gòu)建小鼠腸粘膜炎模型，腸黏膜出現(xiàn)了細胞浸潤和炎癥，促炎性細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α 等表達升高，同時腸黏膜中MPO活性增強。小腸的形態(tài)結(jié)構(gòu)也發(fā)生了明顯的變化，腸絨毛高度縮短，隱窩破壞[8]。徐露等[9]通過5-FU化療引起的大鼠腸黏膜損傷模型，大鼠空腸組織伊文斯藍濃度顯著升高，血清白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α 含量明顯增加，病理形態(tài)顯示，空腸組織腸絨毛高度、絨毛與隱窩高度比值也明顯降低。

2 腸道菌群失調(diào)

在生理條件下，人體腸道內(nèi)存有大量益生菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，這些有益菌對維持人體健康具有重要的意義，腸內(nèi)的細菌能夠利用腸內(nèi)的物質(zhì)合成B族維生素及維生素K，促進腸道蠕動，從而促進食物的消化，還能夠參與物質(zhì)的代謝，促進微量元素的吸收，抑制致病微生物的生長等，對維持腸道菌群的平衡具有重要作用[10-13]?；熕幬飼鼓c粘膜屏障受損，腸道通透性增強，一些有害菌就會進入腸道內(nèi)，有益菌的數(shù)量和比例降低，從而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。

化療破壞腸道的緊密連接，增高腸道通透性，導(dǎo)致腸道隱窩細胞凋亡增加和腸絨毛萎縮，腸道微生物能通過調(diào)節(jié)腸道細胞之間的緊密連接，從而調(diào)節(jié)腸道的屏障功能[14]。

宋思媛等[15]研究顯示通過注射環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)小鼠免疫抑制模型，小鼠腸道菌群的組成發(fā)生改變，優(yōu)勢菌群如乳桿菌、伯克菌、海洋螺菌、普雷沃菌和短桿菌數(shù)量減少，而致病菌紫單胞菌和疣微菌的數(shù)量增加。String等[16]研究顯示，5-FU誘導(dǎo)大鼠腸粘膜炎模型后，大鼠體內(nèi)有益菌乳酸菌、雙歧桿菌在給予5-FU后12 小時后其菌群的數(shù)量減少，而致病菌梭菌屬、腸球菌屬和大腸桿菌則在給予5-FU后24、48 小時候其數(shù)量增加。

臨床研究也表明腫瘤患者接受化療藥物治療后，腸道菌群也有明顯改變。常用的抗代謝藥物如5-FU、伊立替康等可引起腸道微生物的改變。Jutta等[17]研究顯示，接受化療藥物治療的17名腫瘤患者的腸道菌群發(fā)生了改變，其體內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌的水平明顯降低，而有害細菌腸球菌的數(shù)量增加。

3 腸道粘膜免疫功能下降

由淋巴細胞、淋巴組織、淋巴小結(jié)、巨噬細胞和漿細胞等參與組成了機體免疫防御的第一道防線[18]，當(dāng)腸道黏膜受到細菌及毒素的刺激后，黏膜內(nèi)的淋巴組織就會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，腸道內(nèi)的黏膜組織則會分泌免疫球蛋白，以防御細菌、病毒及其他有害抗原物質(zhì)的侵襲。

化療藥物可直接損傷腸粘膜，使細胞間緊密連接破壞，從而使腸黏膜通透性增加，細菌毒素就會進入體內(nèi)，導(dǎo)致患者腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的漿細胞下降。sIgA是腸黏膜最重要的免疫球蛋白，是防止病原體入侵機體的第一道防線，對各種細菌和病毒都有防御作用。

陳彬等[19]通過XELOX、FOLFOX4方案對晚期結(jié)直腸癌患者進行治療，使用化療藥物后，患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ 、sIgA水平下降。周華等[20]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺會引起腸粘膜的免疫功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致IgA+ 和CD3+ 細胞水平下降，Peyer結(jié)總細胞數(shù)量降低。

4 總結(jié)

本文通過對化療引起腸黏膜炎的病理機制的綜述，總結(jié)了化療對腸黏膜炎可能的作用靶點，以期為該病的治療及藥物的應(yīng)用提供參考。

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作者簡介：譚婉賢（1991.11-），女，漢族，四川廣安人，碩士研究生，主要從事中醫(yī)健康管理研究。