信娜

“能解決什么臨床問題？”

這是一款新藥第一時間必須回答的問題，也是2021年7月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》，提出的明確要求。

此稿被稱為“藥物指南”，甫一推出，多家醫(yī)藥上市公司股價應聲而落。

一位接近藥監(jiān)系統(tǒng)人士有自己的理解，“新藥研發(fā)市場確實蓄積了一些泡沫和風險，指南只是叫醒了一些還在裝睡的人，該醒醒了?！?/p>

什么藥才是一款好藥，藥企還需要解決哪些問題，未來中國新藥研發(fā)行業(yè)將如何發(fā)展？我們和這位接近藥監(jiān)系統(tǒng)人士聊了聊，試圖了解監(jiān)管部門制定政策背后的考量，以及對中國新藥研發(fā)環(huán)境的思考。

什么是臨床價值？

從患者的角度，批準上市的藥應該一個比一個好，好體現(xiàn)在更有效、更安全、更便利或更可及，就是臨床價值。但也看到一些對患者不利的現(xiàn)象出現(xiàn)。

比如，有的企業(yè)，拿著很多年前做完的臨床試驗結(jié)果，現(xiàn)在來申報。這個藥在當下可能臨床價值會很有限。

到底什么是藥物的臨床價值，此時審批人和企業(yè)會有很大分歧。之前了解到的一個情況是，審批團隊認為，“你的產(chǎn)品臨床價值有限?！逼髽I(yè)會說，“我的產(chǎn)品臨床試驗做完，結(jié)果是陽性，你憑什么不批?！睂＜抑虚g也有很多分歧，有一些參與了臨床試驗的專家，他的意見也許不客觀。

企業(yè)當然都會覺得自己的產(chǎn)品好，而忽略產(chǎn)品的一些缺陷。比如原來定位是me-better的藥，最后在臨床上沒有體現(xiàn)出優(yōu)勢。比如，對原來的化合物做了優(yōu)化，但療效和安全性都差不多，甚至還差一些。

這時，需要將到底什么是臨床價值，客觀、公平、系統(tǒng)地闡述出來，審評中心現(xiàn)在相當于把這個導向拋出來，讓大家理性評估臨床價值，對一些已經(jīng)明顯臨床價值有限的項目進行取舍。也許有一些企業(yè)能夠承擔壓力和風險，堅持做完試驗后，如果自己不滿意試驗結(jié)果就不去斡旋，自動放棄。

這樣形成一種良性循環(huán)，對整個制藥產(chǎn)業(yè)是有幫助的。

外界對某類藥物的感受也許只是一些數(shù)字，比如抗腫瘤藥物PD-1。然而，企業(yè)和監(jiān)管部門的感受很直接，競爭異常慘烈，千軍萬馬過獨木橋。兩方都頂著很大的壓力。

審評審批制度改革前，有的企業(yè)拿到臨床批件去“忽悠”投資，不是真正為了去做這個藥;有的企業(yè)拿到批件以后，也不知道下一步該怎么做。還有的產(chǎn)品已經(jīng)做出一些數(shù)據(jù)，提示繼續(xù)做下去意義不大，但還是不放棄，并開始找接盤，原因是企業(yè)對臨床價值沒有準確判斷，或?qū)π袠I(yè)環(huán)境前景的錯判。

一旦進入一個賽道了，勸誰放手都不容易，因為前面大量的資金已經(jīng)投入進去了，如PD-1賽道就是如此。另外，還得具備研發(fā)出的產(chǎn)品如果臨床價值有限，即便是“陽性”結(jié)果也無法通過的遠見。

這就需要提醒企業(yè)關(guān)注風險，從立項層面就要保持理性和前瞻性——預期臨床價值有限或者臨床優(yōu)勢前瞻性不足的產(chǎn)品就不要投了。已經(jīng)有企業(yè)都在開展的試驗，如果預期臨床價值有限，要大膽壯士斷臂，因為國際成熟研發(fā)環(huán)境一直是stop earlier，stop cheaper（早停早止損），相當于資源優(yōu)化。這樣做出來的藥臨床價值高，也更有競爭力。

如此一來，就不會有一個疾病有十個同類產(chǎn)品上市的情形，如果十幾個藥去競爭一個適應癥，所有企業(yè)都可能會為了求快，而犧牲質(zhì)量、降低標準，形成內(nèi)卷。

臨床試驗標準不會降低

臨床試驗的標準，一旦升高就不會降低。

藥品監(jiān)管部門批藥的標準也越來越明確——藥監(jiān)不控制一個疾病最多批多少個藥，但在相同時期會采用相同標準去審批。

現(xiàn)在國內(nèi)的情況是，明明臨床上已經(jīng)有更好的藥物，但企業(yè)在做臨床試驗的時候，還想和療效差的藥物比，因為這樣更容易比贏。以臨床價值為導向的指南，雖然沒有說新藥研究必須和最好的藥去比，但也讓大家產(chǎn)生了，和誰比能體現(xiàn)自己產(chǎn)品臨床價值的思考。

在國內(nèi)，現(xiàn)在懂得進退的企業(yè)還不那么多，它們的壓力太大了，可能拿不到下一個節(jié)點或者產(chǎn)品不上市，這個企業(yè)就沒了。

然而，這就像吃飯一樣，已經(jīng)吃上精糧了，不太可能回過頭去再吃野菜，必須為患者和參加試驗的受試者考慮這個問題。

如果一個適應癥只有進口藥，藥監(jiān)部門通常不會要求其他國產(chǎn)藥品的臨床試驗去和進口藥頭對頭，這個門檻對現(xiàn)在的中國藥企來說太高了。

但如果在這個領(lǐng)域的治療里，已經(jīng)有國產(chǎn)藥品了，并且是廣泛應用的，那下一步就要考慮提高臨床價值。相當于賽跑，已經(jīng)有人跑到了終點，是否還允許剛到跑道上的人起跑，尤其是賽道上已有很多選手的情況下。如果允許，標準就會無休止地降下去，上市的藥物質(zhì)量和療效將無法得到提升。

在這方面，藥監(jiān)部門的態(tài)度很堅決，也得到了臨床專家和醫(yī)生們的認可——臨床專家總做相似的臨床試驗，也會覺得沒價值。對受試者來說，參加一個臨床試驗，對照組是當前比較差的治療，這也不符合倫理，如果對照組是當前最好的治療，而試驗組可能更好或者不差，那藥監(jiān)、醫(yī)生和患者都歡迎這樣設(shè)計的試驗和藥物。

其實以前也是有標準的，然而有時門關(guān)的不夠徹底，或者沒有經(jīng)驗的企業(yè)不了解，重復相同的錯誤。部分企業(yè)抱有一種錯誤的預期，覺得“別人都是這樣做對照的，我也可以”。它們沒有考慮到的是，臨床實踐的變化——已經(jīng)批準了這么多有效藥物，為什么要和最差的比？有時是心存僥幸，覺得這個要求不會落在我身上。

這次藥物指南，把這個點明確地提出來，而且是以患者的角度出發(fā)，是非常有價值的。企業(yè)要么需要更加具有前瞻性的布局，要么就更快速地推進項目，進行差異化研發(fā)。如果這個適應癥已經(jīng)沒價值了，就去做其他還可能有價值的，也能優(yōu)化新藥研發(fā)資源。

新藥研發(fā)大洗牌

以前，不存在這么多藥物扎堆去做臨床三期的情況。自藥品審評審批改革改變了臨床試驗的批準方式，從審批制改為默示許可，這極大釋放了臨床研發(fā)空間，就像現(xiàn)在大家都可以去讀書，很多人都可以考大學一個道理。

我從藥監(jiān)部門了解到的一個情況是，今年初有企業(yè)曾經(jīng)溝通，提出要做肺癌的一線治療。企業(yè)得到的回復是，現(xiàn)在已經(jīng)批了這種適應癥的進口產(chǎn)品，也有國產(chǎn)產(chǎn)品。臨床試驗還要去和化療比，這個設(shè)計沒有被接受。

如果開展一個預期臨床價值有限的臨床試驗，對企業(yè)來說風險很大。三期臨床試驗理論上是按億投入的，一例受試者，如果按照50萬元來計算，一個臨床試驗含400例受試者，整體成本就有2億元。

新藥想要過審，要回答為患者帶來了什么，解決了什么問題。如哪種疾病，哪個階段，對比已有的藥物，有什么優(yōu)勢，解決了什么問題，綜合來看這款新藥有多大臨床價值。

企業(yè)通過科學研究和試驗數(shù)據(jù)提供了一個高價值的藥物。比如說比現(xiàn)在療效最好的藥，效果更好;或者療效和它差不多，但更安全或者更方便，如原來一周用一次，現(xiàn)在可以做到一個月一次，都是臨床價值。

這個臨床價值是主要監(jiān)管國家的普遍共識，相對成熟的監(jiān)管環(huán)境，企業(yè)會自覺遵照這個原則。

未來大部分國內(nèi)藥企還是要先做國內(nèi)市場，其中的尖子生才有機會去國際上PK。醫(yī)藥行業(yè)沒辦法一口吃成胖子，需要一個有經(jīng)驗的團隊，不是單靠某個領(lǐng)域的科學家就可以做出藥來。經(jīng)驗還包括研究、轉(zhuǎn)化、申報和跟各國監(jiān)管機構(gòu)打交道等。

現(xiàn)在激烈的研發(fā)競爭，和與國際接軌的審評理念都讓企業(yè)感受到了壓力和挑戰(zhàn)。我了解到的一個情況是，有時藥品監(jiān)管部門提出一個臨床試驗的要求，有些企業(yè)是想做，但真的是含著淚說做不到。

國內(nèi)藥企正處在一個大洗牌階段?，F(xiàn)在標準已經(jīng)非常明確，競爭會更激烈。隨著政策環(huán)境變化，所有的藥企先是能夠活下去，然后有不同的產(chǎn)品進入關(guān)鍵賽道。幾個大的藥企已經(jīng)有一定規(guī)模，也許能夠一直走下去。

臨床批件一點都不高大上，臨床價值才是硬道理。對于初創(chuàng)企業(yè)，理想情形是研發(fā)出具有臨床價值的產(chǎn)品，或者獨立研發(fā)，或者與他人合作或被收購。

未來研發(fā)監(jiān)管環(huán)境，以及現(xiàn)在的科創(chuàng)板上市規(guī)則，創(chuàng)新力不足的企業(yè)難以脫穎而出，較難誕生醫(yī)藥初創(chuàng)獨角獸企業(yè)。當然，企業(yè)更需要合理的利潤維持穩(wěn)定的投入。

醫(yī)藥科技領(lǐng)域，歐美仍然走在前列，國內(nèi)要步調(diào)一致，投資也應更加理性，提高醫(yī)藥科技公司的核心競爭力。希望整體環(huán)境更利于產(chǎn)業(yè)良性循環(huán)，為中國“健康2030”做好鋪墊。