何才劍，萬全增，陳天鵬，周航，房謀昊，余陽，唐彬彬，史曉林

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.濟寧市中醫(yī)院，山東 濟寧 272003；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為主要特征的代謝疾病[1]。我國50歲以上的女性中骨質(zhì)疏松癥患病率為32.1%，65歲以上的女性中骨質(zhì)疏松癥的患病率高達51.6%[2]。PMOP 屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”范疇，其病機主要以腎虛為主，兼以肝脾兩虧、氣血不足，繼而出現(xiàn)氣虛血瘀、骨髓失養(yǎng)[3]。益氣溫經(jīng)方是基于“因虛致瘀”理論而創(chuàng)制的，具有補腎益氣、溫經(jīng)通絡(luò)、活血通脈的作用[4-6]。為了觀察益氣溫經(jīng)方治療PMOP腎虛血瘀證的臨床療效和安全性，我們進行了前瞻性臨床試驗，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2015年9月至2016年1月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的PMOP腎虛血瘀證患者為研究對象。試驗方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1PMOP診斷標準 采用《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識(第三稿·2014版)》中的骨質(zhì)疏松癥診斷標準[7]：采用雙能X線吸收法測定腰椎骨密度，T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；采用定量CT測定腰椎骨密度，絕對值≤80 mg·cm-3為骨質(zhì)疏松。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標準 采用《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》中的PMOP腎虛血瘀證診斷標準[3]：腰背及周身疼痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮，骨折，多有外傷或久病史；舌質(zhì)紫暗，有瘀點或瘀斑，脈澀或弦。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡55～70歲；③曾有過骨質(zhì)疏松性骨折；④有骨質(zhì)疏松性疼痛癥狀；⑤絕經(jīng)1年以上的婦女；⑥同意參與本項研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、骨腫瘤、骨軟化癥、多發(fā)性骨髓瘤、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成骨不全等影響骨代謝疾病者；②卵巢摘除者；③近半年內(nèi)使用過影響骨代謝藥物者；④肝腎功能衰竭者；⑤合并其他能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的疾病者。

1.5 退出標準①試驗中出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)或其他疾病不宜繼續(xù)參加試驗者；②試驗期間未按規(guī)定服用藥物者；③自行退出試驗者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機數(shù)字表將符合要求的患者隨機分為益氣溫經(jīng)方組和基礎(chǔ)用藥組。

2.2 治療方法

2.2.1益氣溫經(jīng)方組 采用口服益氣溫經(jīng)方聯(lián)合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療。益氣溫經(jīng)方藥物組成：黃芪30 g、鹿角霜20 g、骨碎補20 g、杜仲15 g、川續(xù)斷30 g、川芎12 g、獨活15 g、秦艽15 g、防風(fēng)15 g、肉桂10 g、忍冬藤25 g、雞血藤25 g、露蜂房20 g。上述藥物由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥房統(tǒng)一代煎、裝袋(每袋200 mL)，每日2次，每次1袋，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程。碳酸鈣D3片(由惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10950029)，每日1次，每次1片，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程；阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國藥準字J20171090)，每日1次，每次1粒，3個月為1個療程，療程間隔1個月，共9個療程。

2.2.2基礎(chǔ)用藥組 采用口服碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療。碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊用法、用量、療程同益氣溫經(jīng)方組。

2.3 療效評定方法分別于治療結(jié)束時、治療結(jié)束后2年，比較2組患者再骨折情況；分別于治療前及治療結(jié)束時、治療結(jié)束后2年，比較2組患者腰椎骨密度、腰背部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分，并觀察并發(fā)癥發(fā)生情況。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。2組患者年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)的組間比較均采用t檢驗，再骨折發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率的組間比較均采用χ2檢驗，腰椎骨密度、腰背部疼痛VAS評分的比較均采用重復(fù)測量資料的方差分析。檢驗水準α=0.05。

3 結(jié) 果

3.1 分組結(jié)果符合要求的患者共240例，益氣溫經(jīng)方組和基礎(chǔ)用藥組各120例。2組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性(表1)。

表1 2組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證患者基線資料

3.2 療效及安全性評價結(jié)果共20例患者退出試驗，益氣溫經(jīng)方組13例因腹瀉及不愿再服中藥退出，基礎(chǔ)用藥組7例因服用其他藥物退出。

3.2.1再骨折發(fā)生情況 治療結(jié)束時，益氣溫經(jīng)方組4例出現(xiàn)再骨折、基礎(chǔ)用藥組6例出現(xiàn)再骨折；2組患者再骨折發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.313，P=0.576)。治療結(jié)束后2年，益氣溫經(jīng)方組6例出現(xiàn)再骨折、基礎(chǔ)用藥組16例出現(xiàn)再骨折；益氣溫經(jīng)方組再骨折發(fā)生率低于基礎(chǔ)用藥組(χ2=4.466，P=0.035)。

3.2.2腰椎骨密度 時間因素和分組因素存在交互效應(yīng)；2組患者腰椎骨密度總體比較，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即存在分組效應(yīng)；治療前后不同時間點腰椎骨密度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即存在時間效應(yīng)；益氣溫經(jīng)方組患者腰椎骨密度治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；基礎(chǔ)用藥組患者腰椎骨密度隨時間變化呈下降趨勢；治療前，2組患者腰椎骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療結(jié)束時、治療結(jié)束后2年，益氣溫經(jīng)方組患者腰椎骨密度均高于基礎(chǔ)用藥組(表2)。

表2 2組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證患者治療前后腰椎骨密度

3.2.3腰背部疼痛VAS評分 時間因素和分組因素不存在交互效應(yīng)；2組患者腰背部疼痛VAS評分總體比較，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即不存在分組效應(yīng)；治療前后不同時間點腰背部疼痛VAS評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即存在時間效應(yīng)；2組患者腰背部疼痛VAS評分隨時間變化均呈下降趨勢，且2組的下降趨勢完全一致(表3)。

表3 2組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀證患者治療前后腰背部疼痛VAS評分

3.2.4并發(fā)癥發(fā)生情況 益氣溫經(jīng)方組18例出現(xiàn)一過性胃部不適，給予護胃藥物后胃部不適癥狀消失。基礎(chǔ)用藥組6例出現(xiàn)一過性胃部不適，給予護胃藥物后胃部不適癥狀消失；4例出現(xiàn)一過性低熱，囑患者多飲水后低熱消退。2組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.145，P=0.076)。

4 討 論

PMOP是困擾廣大老年女性的慢性疾病之一[8]。女性絕經(jīng)之后，卵巢功能衰退，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平下降，從而導(dǎo)致破骨細胞的骨吸收大于成骨細胞的骨形成，進而出現(xiàn)進行性全身性骨密度降低和骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[9-11]。絕經(jīng)后女性成為骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群[12]。但由于目前PMOP的相關(guān)知識普及較少，人們對其了解程度較低，只有少部分PMOP患者得到明確診斷和積極防治[13-14]。隨著我國社會老齡化程度的加重，PMOP的發(fā)生率呈逐漸增高趨勢，為了預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，臨床上越來越重視PMOP 的治療[15-16]。目前臨床治療該病的西藥較多，如雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等[17-18]，但是這些藥物易增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險[19]，造成股骨骨折[20]、頜骨骨壞死[21]等，許多患者拒絕使用此方法[22]。國內(nèi)指南指出中醫(yī)中藥在治療PMOP方面具有作用全面、不良反應(yīng)小的優(yōu)點，推薦以鈣劑和維生素D作為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療PMOP[3]。故臨床上我們采用益氣溫經(jīng)方聯(lián)合碳酸鈣D3片和阿法骨化醇膠囊治療PMOP腎虛血瘀證，并取得了滿意的臨床療效。

中醫(yī)學(xué)認為PMOP與腎關(guān)系密切，腎虛是其病機之根本，如有外傷，引發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折，致血瘀；另外，久病致腎陰陽兩虛，久虛必瘀，血滯經(jīng)絡(luò)，骨骼失養(yǎng)。益氣溫經(jīng)方中以鹿角霜、黃芪為君藥，補腎陽、益腎氣；以杜仲、骨碎補、川續(xù)斷為臣藥，強骨益腎；佐以雞血藤、川芎、露蜂房、忍冬藤、肉桂，活血行氣、溫陽通脈，秦艽、防風(fēng)、獨活止痛除痹；全方共奏補腎益氣、溫經(jīng)通絡(luò)、活血通脈的功效[23]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，益氣溫經(jīng)方中的骨碎補、鹿角霜可以有效抑制破骨細胞的活性和提高成骨細胞活性[24-25]；黃芪可以改善骨髓間充質(zhì)干細胞活性，從而促進成骨細胞形成新骨[26]；杜仲可以調(diào)節(jié)RhoA/ROCK信號通路，而此通路可以改變細胞骨架、通過釋放成纖維細胞生長因子來促進成骨細胞的增殖和分化[27-28]。

本研究結(jié)果顯示，口服益氣溫經(jīng)方可以降低PMOP腎虛血瘀證患者再骨折的發(fā)生率，提高患者骨密度，緩解患者疼痛癥狀，且安全性高。