宋 碩 李煒昕 王 誠

深圳市薩米醫(yī)療中心 廣東深圳 518118

近年來，以細胞治療、基因治療為代表的生物治療(以下簡稱生物治療)在多種疾病領(lǐng)域顯現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力，相關(guān)產(chǎn)業(yè)獲得了空前發(fā)展，世界主要國家均將生物治療作為重點支持方向。但同時這一新興治療手段也給監(jiān)管部門帶來了極大的挑戰(zhàn)。如何科學(xué)合理地施政監(jiān)管，既促進產(chǎn)業(yè)健康、有序、高質(zhì)量發(fā)展，又通過嚴(yán)格規(guī)范切實保障人民群眾的利益是非常值得思考的問題。當(dāng)前在生物治療領(lǐng)域，我國的論文發(fā)表數(shù)，臨床研究數(shù)均僅次于美國，位于世界前列，在某些疾病的研究領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位[1]；但在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化上，歐美、日韓等國已有數(shù)十個產(chǎn)品獲得上市許可，而我國至今仍無一款安全有效的生物治療產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市[2]。特別是細胞治療和基因編輯事件的發(fā)生，表明我國生物治療的臨床獲益及產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r與國際先進水平仍有明顯差距，還需不斷規(guī)范臨床科研引導(dǎo)及監(jiān)管[1]。

基于生物治療的發(fā)展前景和我國發(fā)展現(xiàn)狀，科技部將生物治療列為重點研發(fā)計劃，國家衛(wèi)健委明確表態(tài)將鼓勵和支持生物治療的研究、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展[3]。在這個大背景下，為貫徹落實《深圳建設(shè)中國特色社會主義先行示范區(qū)綜合改革試點實施方案(2020-2025年)》賦予深圳在生物醫(yī)藥領(lǐng)域更大改革自主權(quán)、加強立法探索的戰(zhàn)略決策部署，加強生物治療管理，深圳市召開了《深圳經(jīng)濟特區(qū)細胞和基因產(chǎn)業(yè)促進條例》起草工作會，將充分利用國家賦予深圳在新興領(lǐng)域的先行先試權(quán)，加快推進生物治療領(lǐng)域的立法工作。筆者作為與會代表之一，有幸參與到生物治療的立法工作中，希望通過對歐盟、美國、日本等主要發(fā)達國家的監(jiān)管模式和特點的梳理，結(jié)合我國國情，為生物治療探索建立符合中國國情的科學(xué)監(jiān)管體系提出建議。

1 世界主要國家對基因治療和細胞治療的監(jiān)管制度

1.1 美國

美國生物治療產(chǎn)品由國家食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)按藥品進行監(jiān)管，生物學(xué)評估研究中心(CBER)作為輔助機關(guān)評估生物制劑產(chǎn)品的安全性、各研究機構(gòu)內(nèi)的審查委員會(IRB)以及屬于國家衛(wèi)生研究院(NIH)的基因重組咨詢委員會(RAC)對研究方案進行學(xué)術(shù)性和倫理審查[4]。FDA依據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險高低，將產(chǎn)品分為兩大類，PHS Act 361為低風(fēng)險產(chǎn)品[5]，可直接在醫(yī)院臨床使用，而PHS Act 351為高風(fēng)險產(chǎn)品，需經(jīng)過審批。研究人員在向FDA提交生物治療方案之前，必須通過IRB的初步審查，獲得許可后由FDA的CBER按照“實驗性新藥程序”執(zhí)行審查，通過審查后該項目可在臨床實施[4]。

美國公眾對于大多數(shù)免疫細胞及基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險性認識較為統(tǒng)一，已有多個產(chǎn)品獲批上市，但對于干細胞治療的監(jiān)管存在一定爭議[6]。對此FDA 先后發(fā)布了四份關(guān)于再生醫(yī)學(xué)療法的指導(dǎo)文件，進一步闡明了最小操作和同源使用的定義、例外范圍等[7]。同時，由于美國政治制度的特殊性，各州均有立法權(quán)，已有多個州獨立立法，允許絕癥患者接受FDA未批準(zhǔn)的療法[8]，這使得美國的監(jiān)管體系更為復(fù)雜。

1.2 歐盟

歐盟的生物治療產(chǎn)品由歐洲藥品管理局(EMA)按藥品管理，通過三個指令(EUTCD)為各成員國的立法設(shè)立詳細的技術(shù)基準(zhǔn)，成員國在此基礎(chǔ)上各自立法對生物治療產(chǎn)品進行監(jiān)管[9]。

為落實EUTCD的原則和基本制度，英國先后制定了《人體組織法》(the Human Tissue Act 2004)、《人體組織(人體應(yīng)用質(zhì)量和安全)條例》和《人體組織和細胞臨床應(yīng)用質(zhì)量和安全保障指南》，公共監(jiān)管和行業(yè)治理在上述法律、法規(guī)的框架下進行[10]。成立了專門的人體組織管理局(HTA)對從事有關(guān)人體材料摘取、儲存或使用的機構(gòu)實體進行監(jiān)管；設(shè)立包括骨髓銀行、干細胞庫在內(nèi)的儲存機構(gòu)，由HTA 頒發(fā)許可證并監(jiān)管；建立責(zé)任人制度，接受HTA培訓(xùn)，履行法定職責(zé)；建立可追溯制度和不良反應(yīng)報告制度[11]。HTA通過發(fā)證、制定標(biāo)準(zhǔn)、(聯(lián)合)檢查、咨詢、協(xié)商或發(fā)布專門指令等方式，對生物治療實施公共治理型監(jiān)管[12]。

但由于歐洲各國在文化傳統(tǒng)、語言、倫理要求、法律法規(guī)方面的差異導(dǎo)致相關(guān)法規(guī)和臨床研究難以在各國制定一致的臨床試驗規(guī)范，不同國家對三個指令的貫徹執(zhí)行程度也不相同，為解決這一問題，歐盟又為不以上市為目的的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品設(shè)定了“醫(yī)院豁免”條款，允許成員國醫(yī)療機構(gòu)在本國監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)后，使用未經(jīng)EMA批準(zhǔn)的藥物，該方法簡化了審批流程，加快了生物產(chǎn)品的臨床應(yīng)用[13]，但同時，這又導(dǎo)致了不同國家之間監(jiān)管嚴(yán)格程度不同，在規(guī)范性、透明度、可信度方面受到質(zhì)疑。

1.3 日本

日本的生物治療獨立于藥物和醫(yī)療器械單獨監(jiān)管[14]，并將生物治療的技術(shù)和產(chǎn)品分開管理，技術(shù)對應(yīng)臨床研究，產(chǎn)品對應(yīng)注冊臨床試驗，二者以是否上市為目的進行區(qū)分，均有明確的監(jiān)管流程。在具體操作上，將風(fēng)險分為三級，對應(yīng)不同的監(jiān)管和審批方式，經(jīng)過再生藥物委員會和衛(wèi)生科學(xué)委員會分別審核評估后決定是否可以應(yīng)用于臨床[15-16]。但在實際操作過程中，增設(shè)了“有條件限時上市許可”，對于適應(yīng)癥為危及生命的疾病的創(chuàng)新性生物治療產(chǎn)品，經(jīng)初步的安全及有效性驗證后，可限時上市使用，將有效性評價從上市前轉(zhuǎn)移到上市后，大幅提高了生物療法上市的速度，但這一制度也引發(fā)了公眾對生物療法可靠性的擔(dān)憂[17]。

各國對于生物治療產(chǎn)品監(jiān)管側(cè)重點各有不同，但有以下幾個共同點(表1)：①采用上位法律+具體法規(guī)+各環(huán)節(jié)指南的三級管理體制，將生物治療的儲存、采集、運輸、使用等各方面無限細分，出具指南指導(dǎo)其運行；②成立專門的機構(gòu)或辦公室對相關(guān)產(chǎn)品進行監(jiān)管，尤其是英國的HTA，通過設(shè)立各種創(chuàng)新制度對生物治療進行了很好的管理；③采用法律管制和咨詢機構(gòu)或委員會相結(jié)合的雙重管理模式，對于過度專業(yè)的具體問題交由專業(yè)委員會討論，提供咨詢意見，并將倫理審查作為決策的重要依據(jù)；④由于生物制劑的復(fù)雜性和該技術(shù)發(fā)展的日新月異，各國都設(shè)立了豁免條款，對于治療危及生命的疾病的創(chuàng)新藥物，可單獨授權(quán)使用，但不可上市。我國立法可借鑒這種模式，一方面通過立法嚴(yán)格規(guī)定生物治療的準(zhǔn)入、管制程序、權(quán)利保護及法律責(zé)任等問題，另一方面成立相關(guān)咨詢組織進行技術(shù)審查和倫理審查，共同應(yīng)對生物治療帶來的各種問題。

表1 各國細胞與基因治療監(jiān)管制度對比

2 我國細胞與基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況和監(jiān)管機制

近年來，我國生物治療領(lǐng)域發(fā)展迅猛，中國臨床試驗注冊中心上的結(jié)果顯示，截止2021年4月，已注冊的干細胞相關(guān)臨床研究89項，細胞治療相關(guān)臨床研究324項，在整體規(guī)模上僅次于美國位列世界第二位。但同時其市場轉(zhuǎn)化距世界一流水平仍有差距，項目審批和監(jiān)管上略顯滯后[18]。

在監(jiān)管制度上，我國對細胞治療立法較早，1993年原衛(wèi)生部頒布《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》，首次將體細胞制劑納入藥品管理。2003年發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，開始對細胞治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用進行有益探索。根據(jù)我國歷年制定的多個監(jiān)管文件和指導(dǎo)意見(表2)，特別是2015年印發(fā)的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》規(guī)定[19]，我國目前采用雙備案和雙軌制管理辦法。雙備案指進行臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)需要備案(全國干細胞臨床試驗機構(gòu)已批準(zhǔn)102家，其中深圳兩家[20])，且已明確必須為三級醫(yī)院才可以成為細胞治療的臨床試驗機構(gòu)；同時各項目在開展之前也需要備案。而雙軌制，是指細胞和基因治療既可以在CFDA按藥品進行研發(fā)與注冊申報，經(jīng)批準(zhǔn)后可上市；同時也可以按第三類醫(yī)療技術(shù)進行申報，屬于臨床試驗范疇，不可以上市。但與日本不同的是[16]，我國的雙軌制沒有對項目按安全等級進行劃分，什么樣的項目可以按藥品申報注冊，什么樣的項目必須按醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，并沒有明確的界定，目前缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管與制度約束，亟需出臺相配套的法律法規(guī)[21]。

表2 我國在細胞與基因治療領(lǐng)域的監(jiān)管文件

2019年，科技部提出“加快腫瘤免疫治療、干細胞與再生醫(yī)學(xué)等關(guān)鍵技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化”。2020年9月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于印發(fā)北京、湖南、安徽自由貿(mào)易試驗區(qū)總體方案及浙江自由貿(mào)易試驗區(qū)擴展區(qū)域方案的通知》，明確支持開展免疫細胞、干細胞等臨床前沿醫(yī)療技術(shù)研究項目。在此政策影響下，全國各省市分別出臺了鼓勵細胞與基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的地方性法規(guī)，支持轄區(qū)內(nèi)建立產(chǎn)業(yè)園、再生醫(yī)學(xué)臨床研究中心等，通過給予政策扶植、補貼、完善體制機制等辦法，促進干細胞、免疫細胞等新技術(shù)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。但是這些鼓勵措施都不約而同的遭受了無法可依的尷尬。

3 對我國基因治療立法的建議與思考

3.1 我國在監(jiān)管方面存在的問題

綜合來看，我國在監(jiān)管方面存在以下不足：①缺乏明確統(tǒng)一的上位法律規(guī)定。我國對細胞與基因治療的監(jiān)管開始較早，但多是衛(wèi)健委、食藥監(jiān)局及其下屬職能部門發(fā)布的指導(dǎo)原則、管理條例等，缺乏歐美式的上位法律+具體法規(guī)+各環(huán)節(jié)具體指南的三級管理體制。②技術(shù)評價體系不完善?；罴毎苿┑慕M織來源、分化潛能、作用機制等較為復(fù)雜，細胞的生產(chǎn)工藝、貯存運輸、臨床前藥理毒理評價等都會對產(chǎn)品的臨床效果產(chǎn)生影響，我國既往發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指南里，對細胞本身的技術(shù)評價標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不詳。③產(chǎn)業(yè)鏈不完整難以形成合力進行轉(zhuǎn)化應(yīng)用。在細胞生產(chǎn)中，缺少組織采集、運輸、保存、鑒定的公司和權(quán)威機構(gòu)，基因治療中需要的細胞系、質(zhì)粒、病毒載體等相關(guān)原材料同樣沒有規(guī)范化的流程，致使在研究中都是各研究者團隊自己在實驗室進行培養(yǎng)和合成，質(zhì)控完全取決于研究者個人素質(zhì)，不但影響臨床試驗的安全性和有效性，也導(dǎo)致不同項目之間難以進行橫向比較。④項目審查的科學(xué)性規(guī)范性不足。臨床研究的審批上，幾乎所有研究內(nèi)容均由研究者自己把控，醫(yī)療機構(gòu)僅進行倫理審查，研究的科學(xué)性和規(guī)范性存在不足。單就倫理審查而言，各醫(yī)療機構(gòu)的倫理委員會成員學(xué)術(shù)水平也是參差不齊，對相關(guān)規(guī)定指南把握不準(zhǔn)，容易導(dǎo)致對生物治療這一新興療法的尺度把握過于寬松或過度緊張的兩極分化局面。

3.2 對我國生物治療立法的建議

3.2.1 結(jié)合我國現(xiàn)行的雙軌制，建立基于風(fēng)險的分級管理制度 由于生物治療產(chǎn)品分類復(fù)雜且更新速度快，很容易出現(xiàn)立法滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的情況，可借鑒日本和美國的經(jīng)驗，基于可能的風(fēng)險分級，低風(fēng)險的項目可按照藥品申請注冊，經(jīng)過嚴(yán)格審核后可作為成熟藥品上市銷售；而中高風(fēng)險的按照第三類新醫(yī)療技術(shù)申報，僅作為臨床科研項目進行研究，一事一議，經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究和1～5年的隨訪后，如需上市需要再進行藥品的申報注冊。在藥品注冊的審批中，制劑的制備應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)原則[22]，生物治療產(chǎn)品的安全性研究評價應(yīng)遵從藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)原則，而生物治療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的要求[23]，這樣一方面可以加快低風(fēng)險產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，另一方面可以降低高風(fēng)險生物療法對患者的安全風(fēng)險，同時又照顧到了一些確實無更好治療手段的特殊患者需要使用未經(jīng)批準(zhǔn)的新技術(shù)進行治療的需求。

3.2.2 建立專門的審批和審查機構(gòu) 當(dāng)前，我國的細胞和基因治療項目由衛(wèi)健委和藥監(jiān)局管理審批，但并無專門的負責(zé)機構(gòu)，對此，我們可借鑒英國的經(jīng)驗，設(shè)立專門的負責(zé)機構(gòu)(如HTA)，通過發(fā)證、制定標(biāo)準(zhǔn)、檢查、年審、發(fā)布專門指令等方式，對原材料的制備，貯存，運輸，產(chǎn)品的評價和鑒定，臨床研究項目的審批等進行全流程管理，并對上級機構(gòu)(如衛(wèi)健委)負責(zé)。

3.2.3 建立標(biāo)準(zhǔn)一致的評價體系 當(dāng)前細胞治療的亂象，很大的原因在于標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，再嚴(yán)謹負責(zé)的研究人員也難以對包括血清，培養(yǎng)基，質(zhì)粒和病毒載體，細胞等等所有原材料進行全流程質(zhì)控，導(dǎo)致不同療法不同項目之間難以比較，容易出現(xiàn)“同名不同效”的情況。針對這種情況，昆明市于2020年10月發(fā)布了《昆明市高質(zhì)量發(fā)展細胞產(chǎn)業(yè)十條措施》，研究建立細胞制備中心，儲存中心，鑒定檢驗中心，安全評價中心等機構(gòu)，規(guī)范原材料的制備運輸?shù)拳h(huán)節(jié)。我們可借鑒這一思路，在專門審查機構(gòu)下設(shè)立這些中心，或者采取由專門機構(gòu)發(fā)證的方式，指定少數(shù)幾家企業(yè)或非營利組織作為細胞治療的原材料提供機構(gòu)和評價機構(gòu)，以期待建立統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、評價體系和完善的信息溯源體系。

3.2.4 建立項目審查委員會，規(guī)范倫理委員會 各國的監(jiān)管機構(gòu)中，均包括了由生物學(xué)家和醫(yī)藥專家等學(xué)者組成的委員會，如美國的重組DNA咨詢委員會，日本的再生藥物委員會和衛(wèi)生科學(xué)委員會，奧地利的基因科技委員會等，我國可借鑒這一經(jīng)驗，由本領(lǐng)域的專家學(xué)者成立專業(yè)委員會，既可以給相關(guān)管理機構(gòu)提供智力支持，又可對中高風(fēng)險的項目進行審議，向監(jiān)管機構(gòu)提供學(xué)術(shù)建議。

目前各醫(yī)療機構(gòu)雖然都有倫理委員會對臨床項目進行審查，其成員多數(shù)為該醫(yī)療機構(gòu)副高以上職稱的醫(yī)師，雖然其醫(yī)療和學(xué)術(shù)水平無可爭議，但很多倫理學(xué)習(xí)和培訓(xùn)不足，尤其對生物治療技術(shù)等新事物了解未必深入，不同研究方法的風(fēng)險把控未必準(zhǔn)確，2016年的“魏則西事件”和2018年的“基因編輯嬰兒事件”均暴露出了我國現(xiàn)行倫理審查制度的漏洞和缺陷。因此，生物治療的立法中在強化倫理委員會職責(zé)和一票否決權(quán)的同時，應(yīng)對委員進行更多要求，包括一年幾次的學(xué)習(xí)新政策新知識，幾年一次的答辯以評估該委員是否勝任新技術(shù)的倫理審查等等。從法律歸責(zé)上，倫理委員會未履行義務(wù)時需承擔(dān)何種責(zé)任仍是法律空白，美國IRB則受到CFR的規(guī)范，其責(zé)任相對明確。

3.2.5 建立嚴(yán)謹又人性化的豁免條款 由于細胞治療產(chǎn)品的特殊性，對于某些危及生命且尚無有效治療手段的疾病，在遵循對受試者有利原則和傷害最小原則的基礎(chǔ)上，允許某些不完全符合審查條件的藥物緊急使用以挽救生命，但應(yīng)建立完整嚴(yán)謹?shù)膶彶闄C制以防濫用。

3.2.6 建立嚴(yán)重不良反應(yīng)報告制度和應(yīng)急預(yù)案 針對臨床研究的結(jié)果以及治療的副作用，都應(yīng)如實發(fā)表，并對嚴(yán)重不良事件實施強制報告。同時針對受試者知情同意等重要事項建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序，對各種不當(dāng)?shù)纳镏委熜袨?，實行刑事追訴和民事賠償制度。同時建立重大輿情的應(yīng)急預(yù)案，一旦在臨床研究中發(fā)生不良事件導(dǎo)致了重大輿情，上述主管機構(gòu)應(yīng)有應(yīng)急預(yù)案進行應(yīng)對，在保障受試者權(quán)益的前提下防止輿論過度發(fā)酵，避免出現(xiàn)由于輿論裹挾導(dǎo)致的處置不公。

4 結(jié)束語

當(dāng)前細胞與基因治療在多種疾病領(lǐng)域顯現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力，我國在該領(lǐng)域發(fā)表論文和獲得專利數(shù)均居世界前列，但在轉(zhuǎn)化應(yīng)用上較為落后。究其原因，法律體系不夠健全，監(jiān)管機制尚不完善是導(dǎo)致生物治療轉(zhuǎn)化難的重要因素。而以立法促監(jiān)管，以立法規(guī)范監(jiān)管是生物治療監(jiān)管改革的題中應(yīng)有之意。綜合世界主要國家在生物治療領(lǐng)域立法工作的經(jīng)驗教訓(xùn)，結(jié)合《深圳經(jīng)濟特區(qū)細胞和基因產(chǎn)業(yè)促進條例》起草工作會議上的心得，筆者認為，我國的生物治療立法工作應(yīng)體現(xiàn)以下幾點原則：①在不與國家法律基本原則相沖突的前提下，通過立法完善和規(guī)范監(jiān)管體系，推動生物治療技術(shù)的臨床應(yīng)用；②著重于監(jiān)管制度的頂層設(shè)計和監(jiān)管模式，在具體的研發(fā)、運輸、儲存、使用環(huán)節(jié)，給與行業(yè)協(xié)會，專家委員會制定行業(yè)規(guī)范和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的自主權(quán)；③明確學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會的權(quán)利義務(wù)，在新方法新技術(shù)下，探索醫(yī)學(xué)倫理委員會的改進措施，切實對審批項目的學(xué)術(shù)規(guī)范性和倫理合規(guī)性進行審查并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任[24]；④通過建立不良反應(yīng)報告制度和重大輿情應(yīng)急預(yù)案，做到在臨床研究中切實保障患者的隱私權(quán)和人身安全的同時，規(guī)范對醫(yī)療機構(gòu)秩序和醫(yī)務(wù)人員的法律保護[25]。期望通過本文的研究與分析，有助于決策者建立既滿足患者對新療法的迫切需求，又適合我國國情并促進產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的監(jiān)管體系。