齊 凱，曾惟標(biāo)，魏益平，徐建軍，鄭 麗，劉小雄

(1.南昌大學(xué)a.第二附屬醫(yī)院胸外科，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院消化科，南昌 330008；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，南昌330006)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，也是我國最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病人數(shù)占世界癌癥總?cè)藬?shù)的11.6%，每年因NSCLC致死人數(shù)占世界癌癥死亡人數(shù)的18.4%[1-2]。由于低劑量螺旋計算機(jī)斷層掃描(LDCT)在NSCLC篩查工作中的廣泛使用，早期NSCLC的檢出率得以提升[3]，如何選擇早期NSCLC的治療措施日益成為臨床工作的關(guān)注焦點。

手術(shù)治療是早期NSCLC最佳的治療選擇，現(xiàn)在有多種手術(shù)技術(shù)，包括楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)等。肺葉切除術(shù)是治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，傳統(tǒng)上，肺葉切除術(shù)采用開胸手術(shù)，但電視胸腔鏡(VATS)的應(yīng)用有效降低了病死率和復(fù)發(fā)率，被推薦為治療早期NSCLC的首選方案[4-5]。肺葉切除術(shù)需要患者有一定的肺功能儲備以耐受手術(shù)[6]，許多患者并不適合肺葉切除手術(shù)，特別是肺功能較差的老年患者。近些年來，多位學(xué)者[7-9]發(fā)現(xiàn),解剖性肺段切除能獲得與標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除一樣的遠(yuǎn)期生存率，但DAI等[10]認(rèn)為,腫瘤<2 cm時，肺段切除的總生存率較肺葉切除差。因此，對于臨床I期NSCLC患者，肺段切除術(shù)是否是一種合適的選擇術(shù)式存在爭議。本研究旨在通過系統(tǒng)評價的方法，比較VATS下肺段切除與肺葉切除治療NSCLC的遠(yuǎn)期療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床對照研究，限于中文和英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象

原發(fā)性NSCLC，術(shù)前未接受放化療或靶向藥物治療，結(jié)節(jié)直徑≤2 cm，肺部及縱膈等區(qū)域無明顯淋巴腫大,術(shù)后病理確診為Ⅰ期NSCLC患者。

1.1.3 干預(yù)措施

通過手術(shù)治療，比較VATS肺段切除術(shù)和VATS肺葉切除術(shù)遠(yuǎn)期生存率。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

術(shù)后遠(yuǎn)期療效：總生存期(overall survival，OS)；無病生存期(disease-free survival，DFS)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)中英文重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2)同一作者發(fā)表的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；3)病例報告、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、學(xué)位及會議論文和動物研究；4)不能獲得完整資料的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、web of science、CNKI、CBM、VIP、WanFang等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為：“肺癌”“NSCLC”“胸腔鏡”“肺段切除”“肺葉切除”等，英文檢索詞主要為：“Lung Neoplasms”“Video-Assisted Thoracic Surger”“l(fā)obectomy”“segmentectomy”等。主題詞與自由詞搭配，運用布爾邏輯運算符進(jìn)行檢索。檢索時限為建庫至2020年3月13日。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩位研究者獨立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取后交叉核對，意見不一致時進(jìn)行討論或由第3位研究者裁決。資料提取的主要內(nèi)容包括：研究的第一作者、發(fā)表時間、作者國籍、研究類型、研究時間、臨床分期、干預(yù)措施、樣本量、隨訪時間、OS、DFS、包括由生存曲線等來源提取得到的HR及95%CI及偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)信息等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

兩名研究者使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[11](NOS，非隨機(jī)研究)對每項研究的質(zhì)量進(jìn)行獨立評分。NOS分析選擇、可比性和結(jié)果以評估研究的質(zhì)量，滿分為9分，總分為8分或9分為高質(zhì)量，總分為6分或7分為中等質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

運用Stata15.1軟件對文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行最后的分析。采用風(fēng)險比(HR)及其95%可信度區(qū)間(CI)為分析統(tǒng)計量。如果文獻(xiàn)中未報告HR值，則通過Kaplan-Meier生存曲線提取數(shù)據(jù)后計算HR值。研究之間的異質(zhì)性使用I2統(tǒng)計進(jìn)行評估，25%、50%和75%分別代表低、中、高異質(zhì)性，如果I2≤50%且卡方分析的P>0.1表明各研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果I2>50%且卡方分析的P<0.1表明研究之間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并通過亞組分析尋找其可能的異質(zhì)性來源。敏感性分析采用逐一剔除納入的文獻(xiàn)以觀察合并效應(yīng)值是否穩(wěn)定可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)2797篇，全部導(dǎo)入EndNoteX9軟件去重后獲得1729篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終共納入12篇回顧性隊列研究[12-23]，共2515例NSCLC患者，其中中文文獻(xiàn)3篇，英文文獻(xiàn)9篇。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

共納入12篇文獻(xiàn)，共2515例患者，其中肺段切除術(shù)783例(肺段切除組)，肺葉切除術(shù)1732例(肺葉切除組)。所有研究均對VATS肺段切除術(shù)與VATS肺葉切除術(shù)的臨床療效進(jìn)行比較。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總生存期

共納入11篇文獻(xiàn)[12-14,16-23]，納入結(jié)果異質(zhì)性不顯著(I2=0%，P=0.971)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：VATS肺段切除組與VATS肺葉切除組OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HR=1.02，95%CI(0.77，1.34)，P=0.905。見圖3。

圖3 胸腔鏡下肺段切除與肺葉切除總生存期的比較

2.3.2 無病生存期

共納入7篇文獻(xiàn)[14-17,19-20,23]，納入結(jié)果的異質(zhì)性不顯著(I2=0%，P=0.747)，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：VATS肺段切除組與VATS肺葉切除組DFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HR=1.06，95%CI(0.85，1.31)，P=0.624。，見圖4。

圖4 胸腔鏡下肺段切除與肺葉切除無病生存期的比較

2.3.3 敏感性分析

采用逐個剔除各研究的方法對各研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)生未明顯改變。VATS肺段切除與VATS肺段切除術(shù)后OS合并后HR及95%CI從0.94(0.65，1.33)到1.10(0.82，1.49)，見圖5；VATS肺段切除與VATS肺段切除術(shù)后DFS合并后HR及95%CI從0.97(0.71，1.32)到1.10(0.87，1.93)均提示結(jié)果較穩(wěn)定，見圖6。

圖5 術(shù)后OS Meta分析敏感性分析

圖6 術(shù)后DFS Meta分析敏感性分析

2.4 發(fā)表偏倚

以術(shù)后OS為指標(biāo)對其可能存在的發(fā)表偏倚進(jìn)行定性、定量分析，漏斗圖及Egger’s檢驗(t=-0.37,P=0.718)均提示存在發(fā)表偏倚的可能小。見圖7—8。

圖7 VATS肺段切除與VATS肺葉切除術(shù)后OS Meta分析漏斗圖

圖8 發(fā)表偏倚Egger’s檢測

3 討論

1995年，GINSBERG等[24]報道一項隨機(jī)對照研究，該作者認(rèn)為T1N0的NSCLC并不適合做局限性的肺葉切除，因為局限性肺葉切除的復(fù)發(fā)率和病死率都高于標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)，使得肺葉切除術(shù)成為治療早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。目前，VATS肺葉切除術(shù)成為了治療早期NSCLC安全和有效的首選方式[25]，與開放性肺葉切除術(shù)相比，VATS入路可減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并改善生活質(zhì)量[26-27]。但其遠(yuǎn)期療效卻存在著爭議，因為該過程復(fù)雜，而且長期療效并不確定[28]。

VATS肺段切除術(shù)能否成為治療Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，最重要的是其腫瘤學(xué)預(yù)后能否與VATS肺葉切除術(shù)相似。近年來，多項研究[29-31]報道，早期NSCLC肺段切除與肺葉切除術(shù)后長期生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)量及病理類型被認(rèn)為是影響早期NSCLC預(yù)后的重要因素。先前的一系列研究[14,16,30,32-33]表明，對于腫瘤大小<2 cm的Ⅰ期NSCLC患者行肺段切除或肺葉切除能獲得等效的生存結(jié)果，最新版的《美國國家癌癥中心網(wǎng)絡(luò)指南》推薦最大直徑小于2 cm的腫瘤行肺段切除[34]。KHULLAR等[35]認(rèn)為當(dāng)腫瘤<2 cm時，肺葉切除不再具有優(yōu)勢。但DAI等[10]提出了不同的觀點，他們的研究結(jié)果顯示對于NSCLC≤1 cm和>1～2 cm的NSCLC，肺葉切除術(shù)均優(yōu)于肺段切除術(shù)，并提出肺葉切除術(shù)才是NSCLC<2 cm患者的首選，以提供最佳的長期生存。有研究表明當(dāng)腫瘤大小<2 cm時，肺段切除可以和肺葉切除一樣獲得足夠安全的手術(shù)切緣距離(2 cm)，并提供等效的局部控制，從而獲得相似的腫瘤生物學(xué)預(yù)后[36-37]，這與本研究結(jié)果相符。

淋巴轉(zhuǎn)移是NSCLC患者復(fù)發(fā)和生存的有力預(yù)測指標(biāo)，也是NSCLC常見的轉(zhuǎn)移方式，即使腫瘤≤2 cm的N0患者也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)[38]。由于大部分VATS肺段切除術(shù)采用的是淋巴結(jié)取樣而不是淋巴結(jié)清掃，導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃數(shù)量較VATS肺葉切除術(shù)少，但兩種術(shù)后患者的OS及DFS并沒有明顯的差異[20,39]。ZHOU等[40]對493例VATS肺段和VATS肺葉切除術(shù)后患者進(jìn)行了隨訪，通過分析認(rèn)為切除的淋巴結(jié)數(shù)目多于3個是VATS肺段切除術(shù)和VATS肺葉切除術(shù)死亡率的獨立預(yù)測因子。肺段是真正的解剖單元，肺段切除術(shù)可以使肺門結(jié)構(gòu)暴露，并切除肺門或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)淋巴結(jié)，DZIEDZIC等[41]報道肺段切除術(shù)后平均收集的淋巴結(jié)數(shù)目分別為5.2枚，這也解釋了為什么肺葉切除術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)量雖多，但在術(shù)后生存期上卻與肺段切除沒有明顯差異的原因。

2016年，鄭鑫林等[42]的Meta分析結(jié)果顯示兩種術(shù)式術(shù)后5年生存率上效果相當(dāng)，這也支持了本研究的結(jié)論。但其納入的樣本量相對較少(1677例)，且以O(shè)R值為基礎(chǔ)合并的效應(yīng)量并不能完全反映患者術(shù)后腫瘤學(xué)預(yù)后的特征。本研究綜合比較VATS肺段切除術(shù)與VATS肺葉切除術(shù)與治療Ⅰ期NSCLC的遠(yuǎn)期療效，Meta結(jié)果顯示，VATS肺段切除術(shù)與VATS肺葉切除術(shù)術(shù)后OS及DFS的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。VATS肺段切除術(shù)治療Ⅰ期NSCLC可以與VATS肺葉切除術(shù)獲得同樣的遠(yuǎn)期療效。

本研究的不足之處主要有以下幾方面：1)納入的研究均為回顧性對照研究，選擇偏倚可能性較大，可能會影響Meta分析的結(jié)論價值；2)大多數(shù)研究并未直接報道HR及其95%CI,生存曲線提取的數(shù)據(jù)可能與真實數(shù)據(jù)有一定的偏差，使合并結(jié)果出現(xiàn)一定的偏倚；3)術(shù)者的操作水平、手術(shù)方式等并不完全一致，這也可能影響結(jié)果的可靠性；4)未對術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、住院時間、并發(fā)癥等近期療效指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。

綜上所述，VATS肺段切除與VATS肺葉切除治療Ⅰ期NSCLC其遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，VATS肺段切除術(shù)是一種可供臨床選擇的早期NSCLC根治術(shù)式。由于存在諸多不足，還需要更多大樣本、高質(zhì)量的研究來驗證。