胡詩蕊，王菀，崔紅生，2

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100020； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科，北京 100020)

肺炎是兒科常見的內(nèi)科疾病，發(fā)病率高，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促、呼吸困難及肺部固定細濕啰音，嚴重危害兒童健康[1]。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會呼吸學(xué)組于2007年制訂的小兒重癥肺炎的診斷標準認為：與普通肺炎相比，小兒重癥肺炎出現(xiàn)精神狀態(tài)上激惹或嗜睡，食欲明顯減退，出現(xiàn)拒食的情況，并表現(xiàn)出胸壁凹陷、發(fā)紺、間歇性呼吸暫停等臨床癥狀及體征方面的區(qū)別[2]。

小兒重癥肺炎發(fā)病率高，且起病較快，病情嚴重，全身各系統(tǒng)均可能受累，是我國嬰幼兒死亡的主要原因。小兒重癥肺炎的病原體由病毒、細菌、支原體構(gòu)成，主要以病毒感染為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療一般為經(jīng)驗性用藥，根據(jù)病理分析結(jié)果選用相應(yīng)抗生素，必要時聯(lián)合激素、采用呼吸機以及相關(guān)并發(fā)癥的對癥治療等。中醫(yī)將小兒肺炎稱為“肺炎喘嗽”，治則以“開肺化痰，止咳平喘”為主，隨證施治。近年來，運用中西醫(yī)結(jié)合方法治療小兒重癥肺取得了一定的臨床療效，但研究療效及安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價。本研究系統(tǒng)評價中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、計算機檢索中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CKBM)中中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。檢索詞：重癥肺炎、壞死性肺炎、肺炎、壞死性、難治性肺炎；兒童、小兒、嬰幼兒、患兒；中醫(yī)學(xué)、中草藥、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合、湯劑、復(fù)方。檢索時限均為建庫至2020年5月3日。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型：國內(nèi)采用中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的RCT或只提及“隨機對照”“隨機分組”“隨機”等字樣的文章；采用盲法或非盲法。②研究對象：小兒重癥肺炎患者，診斷符合綜合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會呼吸學(xué)組于2007年制訂的小兒重癥肺炎的診斷標準[2]或《實用兒科學(xué)臨床實踐》[3]或WHO兒童急性呼吸道感染防治規(guī)劃重癥肺炎的概念或《諸福棠實用兒科學(xué)》[4]等制訂的小兒重癥肺炎的診斷標準或《50年來小兒肺炎診治策略的變遷》[5]總結(jié)的小兒重癥肺炎標準；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)兒科學(xué)》[6]《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]中肺炎喘嗽標準。③干預(yù)措施：試驗組采用中藥湯劑或中藥注射液結(jié)合西醫(yī)治療，對照組為單純西醫(yī)治療。④結(jié)局指標：臨床治療的病死率、有效率、癥狀及體征改善時間、肺功能指標[最大呼氣中期流速(maximal mid-expiratory flow rate，MMF)、最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)]變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2排除標準 ①重復(fù)報道的文獻；②動物實驗、個案報道、綜述類、經(jīng)驗總結(jié)類文獻；③非RCT或半RCT；④數(shù)據(jù)缺失；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3資料提取 根據(jù)提取資料錄入相關(guān)信息，包括文獻作者、發(fā)表時間、患者性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標、療效判斷標準、不良反應(yīng)等。由兩名研究人員獨立提取資料，如有分歧征求第三方意見協(xié)商解決。

1.4文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊的Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進行文獻質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。由兩名研究人員根據(jù)以上標準和方法進行討論，對每條文獻做出“是”“否”以及“不清楚”的判斷。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。計量資料用均數(shù)差(mean deviation，MD)及其95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，P>0.1 或I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量；P≤0.1或I2>50%，說明研究間存在異質(zhì)性，首先通過分組或測試分析異質(zhì)性來源，若無法消除異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 共納入中文文獻435篇，查重后剔除175篇，閱讀文章標題及摘要后剔除219篇，下載并閱讀全文后排除25篇，最終納入16篇文獻[8-23]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 納入的16項研究[8-23]均采用RCT設(shè)計，試驗地點均在中國，共1 240例患者，其中試驗組626例，對照組614例。樣本量最小30例，最大50例；年齡為2個月至13歲。有13篇文獻[8-15,17-18,20-21,23]注明了西醫(yī)診斷標準，有8篇文獻[11-12,14-15,17-18,20-21]同時提及中醫(yī)診斷標準。西醫(yī)常規(guī)治療手段包括病因治療、對癥治療(氧療、化痰、平喘、退熱、止咳)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、治療并發(fā)癥等，療程為7～28 d。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 隨機方法：納入的16篇文獻中，有7項研究[12，16-21]采用隨機數(shù)字表法分組，9項研究[8-11，13-15，22-23]只提及隨機分組，未給出具體分組方法。分配方案隱藏：所有研究均未提及是否隱藏分配方案。盲法：所有研究均未提及是否使用盲法。數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性：所有研究均未報告病例脫落，均未提及是否有回訪；基線資料：所有研究均描述了基線資料且均具有可比性。納入文獻質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1病死率 1項[8]研究報告了病死率，試驗組31例，死亡0例；對照組27例，死亡2例。其余文獻未報告病死率。

2.4.2總有效率 16項研究[8-23]均報告了臨床總有效率，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=69%，P<0.000 01)，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)1項研究[14]是異質(zhì)性的來源，剔除該研究后，各項研究間無異質(zhì)性(I2=16%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.16～1.27，P<0.000 01)。見圖3。

圖3 試驗組與對照組治療小兒重癥肺炎總有效率的Meta分析

2.4.3癥狀及體征改善時間 11項研究[11-12,14-21,23]報告了癥狀及體征改善時間，其中發(fā)熱改善時間10項[11-12,14,16-21,23]，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=89%，P<0.000 01)，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)6項研究[11,14，17-18,20-21]是異質(zhì)性的來源，剔除6項研究后，各項研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示試驗組小兒發(fā)熱改善時間短于對照組(WMD=-1.59，95%CI-1.83～-1.34，P<0.000 01)?？人愿纳茣r間8項[11-12,14,16-17,19-21]，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=82%，P<0.000 01)，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)3項研究[12,16-17]是異質(zhì)性來源，剔除3項研究后，各項研究間無異質(zhì)性(I2=4%，P=0.38)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示試驗組咳嗽改善時間短于對照組(WMD=-1.03，95%CI-1.25～-0.82，P<0.000 01)。肺部啰音8項[15-21,23]，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=81%，P<0.000 01)，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)3項研究[17-19]是異質(zhì)性來源，剔除3項研究后，各項研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示試驗組肺部啰音改善時間短于對照組(WMD=-1.93，95%CI-2.17～-1.68，P<0.000 01)?？忍?項[14,18]，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.34)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組咳痰改善時間短于對照組(WMD=-0.91，95%CI-1.24～-0.59，P<0.000 01)。見圖4。

圖4 試驗組與對照組治療小兒重癥肺炎癥狀及體征改善時間的Meta分析

2.4.4肺功能指標變化 有2項[12，17]研究報道了MMF，各研究間存在異質(zhì)性(I2=80%，P=0.02)，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組MMF高于對照組(WMD=0.73，95%CI0.58～0.87，P<0.000 01)。有2項研究報告了PEF[17，22]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=100%，P<0.000 01)，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，兩組PEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.19，95%CI-1.30～1.68，P=0.80)。見圖5。

圖5 試驗組與對照組肺功能水平變化的Meta分析

2.4.5不良反應(yīng) 有6項研究[12，14，17，20-21，23]報告不良反應(yīng)，1項研究[13]試驗組未見不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)5例胃腸道反應(yīng)。試驗組惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃部灼熱等胃腸道反應(yīng)32例，皮疹1例；對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃部灼熱等胃腸道反應(yīng)45例，粒細胞減少1例。所有患者的不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)。

2.5發(fā)表偏倚情況 從漏斗圖可見，散點大致向等效線中上部集中分布，未呈完全對稱分布，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 小兒重癥肺炎總有效率的漏斗圖

3 討 論

兒童重癥肺炎的致病病原體包括各類細菌、病毒、真菌、支原體、衣原體。國內(nèi)一項對198例小兒重癥肺炎病原學(xué)分析的研究發(fā)現(xiàn)，小兒重癥肺炎的病原體主要是細菌、病毒，亦常發(fā)生混合感染[24]。孫文麗等[25]和朱紅霞[26]對兒童重癥肺炎的臨床特點及治療進行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，兒童重癥肺炎治療的重點首先是針對病原體的治療，其次是針對患兒各受損臟器及相應(yīng)臨床癥狀進行治療。近年來，中醫(yī)中藥在小兒重癥肺炎治療方面也進行了大量研究，2019年對兒童病毒性肺炎的中西醫(yī)結(jié)合診治亦發(fā)表了專家共識[27]。在此基礎(chǔ)上，本研究系統(tǒng)評價中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的療效。

本研究結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等癥狀及體征改善時間短于對照組(P<0.01)。但本研究也存在一定的局限性：①納入文獻患者的年齡、病程、病情嚴重程度等基本情況不一致，可能影響研究結(jié)果的可靠性。②納入文獻的中醫(yī)方面，中藥口服方劑、證型、劑量以及中藥注射液的選擇較為主觀，無特定的標準；西醫(yī)治療方面，所選用的抗生素及激素以及基本西醫(yī)治療方案存在差異，劑量、劑型等存在差異，結(jié)果不利于臨床運用和推廣。③所有研究均在中國進行，均為中文文獻，存在因地域及研究方法不同導(dǎo)致偏倚的可能。④納入文獻存在方法學(xué)缺陷，潛在偏倚可能性大。⑤納入文獻的中醫(yī)治療方法僅包括中藥湯劑口服法及中藥注射液，此外中醫(yī)療法還包括小兒推拿、針灸等，由于對此類方法的臨床研究較少，中醫(yī)藥治療方法并不完全。

由于納入文獻的局限性，可從以下幾點進行改進：①目前小兒重癥肺炎的診斷無明確的金標準，故研究間可能存在納入標準差異，可進行大量相關(guān)研究，通過統(tǒng)一的統(tǒng)計分析，由相關(guān)組織制訂明確的診斷標準以明確小兒重癥肺炎的診斷方法，提高文獻及研究的準確性；②制訂相關(guān)療效評價標準，在研究中參照相關(guān)標準記錄相關(guān)指標；③開展大樣本、多中心的臨床試驗；④根據(jù)相關(guān)中醫(yī)診斷標準分型，辨證治療小兒重癥肺炎，細分小兒重癥肺炎的中醫(yī)治療方案；⑤中醫(yī)治療手段還包括小兒推拿、針灸、拔罐、中藥貼敷等，在臨床工作以及相關(guān)研究中，可運用更多的中醫(yī)治療對此病進行輔助治療并作為臨床試驗進行對比記錄，為相關(guān)研究提供更加可靠的研究資料。

綜上所述，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的臨床療效顯著，癥狀消失時間短，肺功能指標顯著改善，對臨床治療有一定指導(dǎo)意義。但本研究存在一定的局限性，仍需要進一步改進。