徐雷，葛懷志，章智敬，陳博，程建敏，吳愛琴

溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325027

自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage, ICH）占所有腦卒中的10%～30%，具有較高的致殘率及致死率[1]。血腫體積增加超過基礎(chǔ)血腫量的33%或超過6 mL定義為血腫擴大（hematoma expansion, HE），據(jù)報道約26% ICH患者可出現(xiàn)早期HE[2]，其是患者臨床狀況惡化及預后不良的主要因素之一。因此早期、快速地預測ICH患者是否會發(fā)生HE具有重要的臨床意義。大量研究表明急診CT血管成像（computed tomography angiography, CTA）中的點征對預測患者早期是否發(fā)生HE具有重要作用[4]，然而目前在臨床實際工作中急診ICH患者的首選檢查方式并非CTA，因此將其用于預測HE受到一定限制。近年來，隨著影像組學技術(shù)的發(fā)展，通過影像組學技術(shù)高通量提取圖像中大量人類肉眼無法識別的信息，在實現(xiàn)疾病的檢測、鑒別診斷及預后評估等方面發(fā)揮了重要作用[4-5]。因此本研究擬通過影像組學技術(shù)，挖掘ICH患者頭顱基線平掃CT圖像，構(gòu)建邏輯回歸（logistic regression, LR）模型，實現(xiàn)早期、快速、準確地預測ICH患者HE。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015年1月至2019年12月溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腦出血患者261例，其中男127例，女59例，年齡26～88歲。根據(jù)是否存在早期腦出血HE分為HE組和非HE組，再按照檢查號尾數(shù)以7:3將所有病例隨機分為訓練集（182例）和驗證集（79例）。納入標準：①經(jīng)頭顱CT確診為腦出血者；②發(fā)病6 h內(nèi)行初次頭顱CT且24 h復查頭顱CT；③臨床資料完整。排除標準：①首次頭顱CT復查之前接受手術(shù)治療者；②存在動靜脈畸形、動脈瘤、頭顱外傷、腦腫瘤、出血性腦梗死者；③發(fā)病前行抗凝治療者；④CT影像有嚴重偽影者。

1.2 檢查方法 采用多排螺旋CT（Brilliance CT，荷蘭飛利浦公司）行頭顱CT掃描。囑患者仰臥，頭先進，掃描范圍自顱底到顱頂。平掃管電壓120 kV，平掃管電流調(diào)制200 mA，層厚5 mm，矩陣512×512。

1.3 血腫影像勾畫及特征提取 將所有患者的基線頭顱CT圖像從PACS系統(tǒng)以DICOM格式導入3D Slicer軟件（4.11.20200930）。先由1名低年資影像學醫(yī)師（具有4年頭顱CT診斷經(jīng)驗）在患者基線頭顱平掃CT圖像上對血腫輪廓進行逐層勾畫，再由1位高年資影像醫(yī)師（具有15年頭顱CT診斷經(jīng)驗）對勾畫結(jié)果進行審核及修改，并將其保存為三維感興趣區(qū)（region of interest, ROI），見圖1。將圖像進行歸一化并將圖像重采樣為1 mm×1 mm× 1 mm。使用Python 3.7.6版的PyRadiomics 2.1版模塊提取影像組學特征，包括直方圖特征42個、幾何特征20個、紋理特征334個，共計396個。收集患者臨床特征，包括性別、年齡、出血部位、初次出血量、混雜征、漩渦征、黑洞征、島征、形狀不規(guī)則、血腫內(nèi)低密度。

圖1 病灶ROI勾畫示意圖

1.4 觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析 隨機抽取50例病例，由低年資醫(yī)師和高年資醫(yī)師分別逐例對其腦血腫影像輪廓進行ROI勾畫并提取影像組學特征，低年資醫(yī)師第1次勾畫完成后，1周后按照同樣的方式再次對該50例腦血腫影像行ROI勾畫并提取影像組學特征。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）對提取的影像組學特征行一致性檢驗，分別計算觀察者內(nèi)ICC（低年資醫(yī)師勾畫的2組ROI所提取的影像組學特征之間的ICC）和觀察者間ICC（低年資醫(yī)師第1次勾畫與高年資醫(yī)師勾畫的ROI所提取的影像組學特征之間的ICC），保留2次同時ICC＞0.75的特征。

1.5 影像組學特征降維及LR模型構(gòu)建和驗證 使用SPSS 26.0及R 3.4.3軟件進行數(shù)據(jù)分析及模型構(gòu)建。為防止模型過擬合，故對特征進行篩選。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以例和百分比表示。①影像組學特征篩選：將可重復性分析后ICC＞0.75的影像組學特征使用10折交叉驗證最小絕對值收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回歸分析進行進一步特征篩選，保留非零系數(shù)特征。②臨床特征篩選：將臨床特征進行單因素分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，正態(tài)分布計量資料采用t檢驗，非正態(tài)分布計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗；采用多因素Logistic回歸分析對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的臨床特征進行進一步篩選，篩選出影響HE的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用上述篩選出的影像組學特征及臨床特征在訓練集中構(gòu)建影像組學LR模型、臨床LR模型及影像組學-臨床混合LR模型。在驗證集中采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線及曲線下面積（area under curve, AUC）對模型的預測效能進行評估。

2 結(jié)果

2.1 影像組學特征分析結(jié)果 可重復性分析結(jié)果顯示380個影像組學特征同時滿足觀察者內(nèi)及觀察者間ICC＞0.75，將其納入LASSO回歸模型，以10折交叉驗證的方式進行特征篩選，最終保留7個非零系數(shù)特征（見圖2和表1）。

圖2 利用LASSO模型篩選有鑒別意義的影像組學特征

表1 LASSO模型篩選中7個非零特征及其系數(shù)

2.2 2組臨床資料比較 本研究共納入10個臨床特征，單因素分析結(jié)果顯示訓練集中初始出血量、混雜征、漩渦征、黑洞征、形狀不規(guī)則、血腫內(nèi)低密度在2組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。將上述6個特征進一步行多因素Logistic回歸分析，以腦出血有無進展為因變量，臨床特征為自變量進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示漩渦征、黑洞征和形狀不規(guī)則為HE的獨立危險因素（見表3）。

表2 2組患者臨床資料單因素分析結(jié)果

表3 訓練集與驗證集的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 模型預測效能評價 將篩選出的7個影像組學特征構(gòu)建LR預測模型，將7個影像組學特征和3個臨床特征共同構(gòu)建影像組學與臨床特征相結(jié)合的LR混合預測模型，具體見表4和圖3。

圖3 訓練集（A）及驗證集（B）中影像組學模型、臨床模型及LR混合模型的ROC曲線

表4 訓練集與驗證集中3種模型的預測效能

3 討論

腦出血起病急、病情發(fā)展迅速、治療費用高，嚴重威脅著人類健康，給患者及家庭帶來沉重的精神壓力及經(jīng)濟負擔。出血后出現(xiàn)HE，可進一步加重患者神經(jīng)功能損傷，甚至導致死亡。因此早期快速的預測HE對于醫(yī)師制定治療決策及提高治療及預后效果具有重要意義。

CTA對于早期預測腦出血患者是否發(fā)生HE具有一定價值，WADA等[6]首次提出CTA點征可作為預測因素預測患者HE，點征定義為CTA圖像中血腫內(nèi)存在1個或多個點狀高密度影，是造影劑外漏所致，隨后大量研究證實了這一觀點[7-8]。此外滲漏征也被證實是預測HE的敏感因素[9]。但是由于CTA檢查費用高、耗時長、需注射造影劑、大多基層醫(yī)院不具備急診CTA條件等因素導致其不常在急診腦出血患者中使用；相反，平掃CT由于其掃描速度快、價格低等優(yōu)點在國內(nèi)外均作為腦出血患者首選的影像學檢查方式。近年來，基于平掃CT圖像尋找HE敏感預測因子成為了研究熱點，其中島征、黑洞征、混合征等多個征象被證明是HE的獨立危險因素，對于預測HE具有重要價值[10-12]。但CT影像診斷準確率很大程度上依賴診斷醫(yī)師的經(jīng)驗水平，導致結(jié)果受主觀差異性影響較大。影像組學通過挖掘CT圖像信息，對影像圖像進行定量分析，挖掘形態(tài)、紋理等特征，近年來在疾病檢測、診斷、病理分型、預后及療效評估等方面發(fā)揮了重要作用，因此本研究利用影像組學技術(shù)、基于平掃CT圖像開發(fā)HE預測模型，以實現(xiàn)準確快速客觀地預測HE。

本研究基于平掃CT圖像共提取出396個影像組學特征，使用過多的特征構(gòu)建模型不僅會帶來維度災難，還會增加模型過擬合、降低模型魯棒性的風險，因此本研究使用LASSO回歸模型對特征進行篩選，將最后篩選出的7個敏感性影像組學特征構(gòu)建影像組學HE預測模型，在驗證集中AUC達0.919，特異度為81.8%，敏感度為76.1%，表現(xiàn)出較高的預測性能。此外本研究還納入了部分人口統(tǒng)計學及CT影像學特征，經(jīng)單因素分析及多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)漩渦征、黑洞征、形狀不規(guī)則是影響HE的獨立危險因素。2008年，KIM等[13]首次提出漩渦征這一概念，漩渦征與黑洞征均表示了血腫內(nèi)部密度異質(zhì)性，黑洞征為一類特殊的漩渦征，定義為包裹在血腫內(nèi)的相對低密度區(qū)域，可為圓形、橢圓形或條形，邊界清晰，與周圍組織分離[11]。王丹丹等[14]研究發(fā)現(xiàn)黑洞征為早期HE的獨立危險因素，聯(lián)合島征對早期HE表現(xiàn)出更好的預測能力，與本研究結(jié)果一致。高麟等[15]研究指出形狀不規(guī)則型腦血腫發(fā)生再出血比例達84.4%，這可能與多處小動脈活動性出血相關(guān)。將3個臨床特征用于構(gòu)建模型，在驗證集中AUC為0.796，特異度為77.5%，敏感度為64.5%，加入影像組學特征后的模型性能提高，在驗證集中表現(xiàn)為AUC為0.929，特異度為88.1%，敏感度為80.4%，因此本研究結(jié)果表明結(jié)合影像組學特征和臨床特征的混合模型在預測HE中表現(xiàn)出較好的效能。

目前，影像組學技術(shù)已在各個研究領(lǐng)域得到了廣泛應用，但特征穩(wěn)定性、結(jié)果可重復性等問題也受到廣泛關(guān)注。本研究頭顱CT圖像來自兩臺不同的CT設備，因此不同圖像間掃面參數(shù)、重建算法等方面的差異性可能會對影像組學的特征提取造成一定影響，因此本研究在提取特征之前對圖像進行標準化及重采樣處理來盡可能消除上述因素造成的特征不穩(wěn)定影響。此外，目前醫(yī)師手動勾畫ROI被認為是分割病灶的金標準，為了消除不同受檢者之間主觀差異性影響，本研究進行了一致性檢驗，保證了實驗的可重復性。

本研究存在以下不足：為單中心回顧性研究，病例數(shù)量有限，可能存在數(shù)據(jù)選擇偏移；從不同CT設備處獲取圖像，由于掃描參數(shù)和條件的差異可能會對結(jié)果造成一定的影響。因此未來需要進一步采用前瞻性、多中心、大樣本、標準統(tǒng)一的CT圖像來驗證該研究結(jié)果。總之，基于臨床及平掃CT影像組學特征構(gòu)建預測模型，可實現(xiàn)早期快速準確地對HE進行預測，具有重要的臨床實用價值。