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        白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性Meta分析*

        2021-11-08 02:24:40李培豪王愛華趙龍梅張淑敏
        中國(guó)中醫(yī)急癥 2021年10期
        關(guān)鍵詞:分析研究

        李培豪 王愛華 趙龍梅 張淑敏 劉 維 △

        (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193)

        痛風(fēng)(Gout)是由尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)或其他結(jié)締組織中所導(dǎo)致的疾病,與高尿酸血癥直接相關(guān)[1-2]。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)以關(guān)節(jié)(常見于第一跖趾關(guān)節(jié))突發(fā)的紅腫熱痛及活動(dòng)受限為典型表現(xiàn)。隨著病程的發(fā)展,慢性期可見痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎結(jié)石及關(guān)節(jié)畸形等癥。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)與生活方式的改變,痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高。同時(shí)流行病學(xué)顯示痛風(fēng)常伴發(fā)其他代謝綜合征的表現(xiàn)如肥胖、高脂血癥、高血壓病、糖尿病及心血管疾?。?-4]。近年來隨著中醫(yī)藥對(duì)痛風(fēng)的研究逐漸深入,中醫(yī)藥在迅速緩解關(guān)節(jié)疼痛、降低血尿酸水平及減少不良反應(yīng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

        白虎加桂枝湯出自《金匱要略》,具有清熱通絡(luò)止痛之功效,為治療熱痹的經(jīng)典方藥。臨床運(yùn)用白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切。然而目前尚缺乏以白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)臨床證據(jù)總結(jié)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性,以期為痛風(fēng)的中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療提供循證依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);研究對(duì)象必須符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1977/1990年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[5-6]),年齡、性別、種族、地域、病程不限;干預(yù)措施中,治療組給予口服白虎加桂枝湯原方或加減方中藥湯劑,每日1劑,不得加用外治法(如針灸、中藥外敷等)及西藥;對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療[1],且未接受中醫(yī)治療(中藥湯劑、中成藥、中藥外敷、針灸等)。排除標(biāo)準(zhǔn):非臨床研究論文者;非RCT試驗(yàn)者;綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道;病例類型(如痛風(fēng)的無癥狀緩解期)或干預(yù)措施不符合者;作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),只采用1篇;數(shù)據(jù)有誤或不全者;無法獲取全文者;研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等)。

        1.2 結(jié)局指標(biāo)

        1)有效率;2)藥物不良反應(yīng)或不良事件;3)血尿酸水平;4)C反應(yīng)蛋白(CRP);5)血沉(ESR)。

        1.3 文獻(xiàn)檢索

        文獻(xiàn)通過計(jì)算機(jī)檢索方式獲取。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括:中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM);外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed。中文檢索以“白虎加桂枝湯”“痛風(fēng)”“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”為檢索詞;英文檢索以“Baihu Plus Guizhi”“Baihu Jiaguizhi”“WhiteTiger De?coction Plus Cinnamon Twig”“gout”為檢索詞,以上檢索詞通過邏輯組合進(jìn)行檢索。檢索年限均為從建庫(kù)截止至2020年4月,并查閱已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以盡可能納入相關(guān)研究。

        1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

        2名研究員按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,同時(shí)記錄排除文獻(xiàn)原因。同時(shí)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料并交叉核對(duì)結(jié)果。對(duì)產(chǎn)生分歧不能確定是否納入的文獻(xiàn),通過與第3名研究員討論決定。提取數(shù)據(jù)主要包括:基本信息與一般特征、干預(yù)措施、治療療程、評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的主要因素、結(jié)局指標(biāo)等。其中連續(xù)型變量提取治療前、后的數(shù)據(jù),并計(jì)算二者的差值與標(biāo)準(zhǔn)差。

        1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

        2名研究員獨(dú)立依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)[7]中RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)設(shè)計(jì):具體隨機(jī)分配方法、方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚因素。然后2名研究員交叉核對(duì)評(píng)估結(jié)果,如有分歧則與第3名研究員討論解決。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        應(yīng)用Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類變量結(jié)局采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示;連續(xù)型變量結(jié)局若采用同一測(cè)量方法或單位時(shí)采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示,若采用不同方法測(cè)量或單位不同則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示,以上均以95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)尺度。以I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估:若I2≤50%則認(rèn)為研究具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%則說明研究異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,必要時(shí)分析其臨床異質(zhì)性來源并進(jìn)行亞組分析。所有效應(yīng)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索與納入研究的基本特征

        初檢獲得文獻(xiàn)182篇,查重后剩余82篇,通過閱讀文章題目及摘要?jiǎng)h去綜述、非臨床研究等文獻(xiàn)96篇,剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后對(duì)照納排標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)8篇[8-15],均為中文文獻(xiàn),篩選流程見圖1。共納入研究對(duì)象797例,其中治療組399例,對(duì)照組398例。最長(zhǎng)療程14 d,最短療程5 d。納入研究的基本特征見表1。

        圖1 文獻(xiàn)檢索流程

        表1 納入研究的基本情況

        2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

        所有納入研究均提及隨機(jī)分組,有4項(xiàng)研究[9,13-15]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法,1項(xiàng)研究[8]提及使用抽簽法,其余未提及具體隨機(jī)方法;所有研究均未提及分配隱藏方法及盲法;報(bào)道完整性均為低風(fēng)險(xiǎn);選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚均為“不清楚”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

        圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

        2.3 Meta分析

        2.3.1 有效率 共有6項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者的有效率[9-10,12-15],共 607 例患者,各研究之間同質(zhì)性較好(P=0.33,I2=13%),采用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果RR=3.24,95%CI(1.92,5.49),Z=4.39(P<0.0001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖3。說明白虎加桂枝湯治療組的有效率優(yōu)于對(duì)照組。

        圖3 有效率的Meta分析

        2.3.2 血尿酸水平 共有5項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的血尿酸水平[8,10-12,15],共 574例患者,研究間異質(zhì)性較大(P<0.00001,I2=97%),考慮可能與療程、測(cè)量方法和對(duì)照組干預(yù)措施相關(guān),為進(jìn)一步找出異質(zhì)性來源,根據(jù)研究的對(duì)照組干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析。降尿酸治療組納入4項(xiàng)研究[8,10,11,15],降尿酸藥均為別嘌醇片,各研究之間同質(zhì)性好(P=0.96,I2=0%)。Meta分析結(jié)果 WMD=-10.74,95%CI(-20.18,-1.30),P=0.03,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖4;秋水仙堿組納入1項(xiàng)研究[12],Meta分析結(jié)果 WMD=-67.35,95%CI(-68.56,-66.14),P<0.0001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在降低痛風(fēng)患者血尿酸方面,2個(gè)亞組中白虎加桂枝湯治療組的療效均優(yōu)于對(duì)照組。

        圖4 不同亞組血尿酸水平的Meta分析

        2.3.3 CRP 共有3項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的CRP[11-13],共416例患者,研究間異質(zhì)性較大(P=0.0002,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果 WMD=-3.26,95%CI(-6.31,-0.22),Z=2.10(P=0.04),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖5。說明在降低痛風(fēng)患者CRP水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。

        圖5 CRP的Meta分析

        2.3.4 ESR 共有7項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的ESR[8-13,15],共787例患者,研究間異質(zhì)性較大(P<0.0001,I2=98%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果 WMD=-5.97,95%CI(-9.99,-1.95),Z=2.91(P=0.004),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖6。說明在降低痛風(fēng)患者ESR水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。

        圖6 ESR的Meta分析

        2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有5項(xiàng)研究[9,11-13,15]總結(jié)了觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.31,I2=16%,顯示各研究之間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果RR=0.22,95%CI(0.13,0.39);合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=5.40(P<0.00001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖7。說明白虎加桂枝湯治療組痛風(fēng)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率小于對(duì)照組。

        圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

        2.4 敏感性分析

        采用逐一剔除法對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,逐一排除納入研究后觀察效應(yīng)量和P值改變。在分析血尿酸指標(biāo)時(shí),當(dāng)剔除張春 2010[15]時(shí),Meta分析的結(jié)果為P=0.06;剔除許慎吾2019[8]時(shí),Meta分析的結(jié)果為P=0.14,提示在血尿酸方面,結(jié)果不穩(wěn)定,受某篇研究影響。在分析CRP時(shí),剔除每一項(xiàng)研究均可使P≥0.05,提示在CRP方面,結(jié)果不穩(wěn)定。其他指標(biāo),如總有效率、ESR、不良反應(yīng),排除任何一篇文獻(xiàn),結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量和P值未發(fā)生顯著變化(P<0.05),提示Meta分析結(jié)果在這些指標(biāo)中有較好的穩(wěn)定性和可靠性。

        2.5 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

        依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)[7],由于本次研究最終納入文獻(xiàn)少于10篇,采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚會(huì)影響其準(zhǔn)確性,因此未采用漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

        3 討 論

        痛風(fēng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”之“熱痹”的范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病證屬正虛邪實(shí),認(rèn)為其病因在于脾失納運(yùn),加之過食肥甘厚味或嗜飲酒漿,日久釀成濕熱痰瘀,壅滯于筋骨關(guān)節(jié)。病機(jī)以脾運(yùn)失常為本,濕熱、痰濁、瘀毒為標(biāo),治療應(yīng)以清熱通絡(luò)止痛立法[16-18]。白虎加桂枝湯出自《金匱要略》,為白虎湯加桂枝而成,書中用于治療“身無寒但熱,骨節(jié)煩疼”的“溫瘧”病,但因其與“熱痹”的病機(jī)和臨床表現(xiàn)相近,且該方具有清熱通絡(luò)、宣痹止痛的功效,因而成為后世治療熱痹的經(jīng)典方。

        本研究在綜合現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行了客觀的評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果顯示:1)相對(duì)于西藥常規(guī)治療,白虎加桂枝湯可提高臨床總要效率,且敏感性分析穩(wěn)定,說明其療效可靠;2)在血尿酸方面,亞組分析顯示,在對(duì)照干預(yù)秋水仙堿組,治療組療效更佳,但由于僅有1項(xiàng)研究,尚不能得出可靠結(jié)論,還需其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行證明;在對(duì)照干預(yù)降尿酸治療組,治療組療效更佳,但敏感性分析發(fā)現(xiàn)血尿酸的療效受張春2010[15]或許慎吾 2019[8]的影響,因此對(duì)于治療組相較對(duì)照組降尿酸效果更優(yōu)的結(jié)論尚不能得出;3)在ESR和CRP方面,隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可以更好降低ESR和CRP指標(biāo),對(duì)患者炎癥癥狀的改善及預(yù)后改善具有重要作用,但敏感性分析顯示在CRP方面每一項(xiàng)研究均可影響其結(jié)論,因此目前還無法得出在CRP方面,治療組更優(yōu)的結(jié)論,這可能是由于納入研究過少(僅3項(xiàng))使每項(xiàng)研究權(quán)重過高導(dǎo)致的。

        白虎加桂枝湯療效結(jié)果的產(chǎn)生原因可能與其藥物組成相關(guān),本方由石膏、知母、炙甘草、粳米、桂枝組成?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),石膏可以通過降低下丘腦PGE2發(fā)揮解熱抗炎的作用[19];桂枝治療痹證可以通過多途徑抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能[20];知母具有抗炎及免疫抑制作用,同時(shí)有增強(qiáng)體液免疫的作用[21]。同時(shí)中醫(yī)復(fù)方藥劑多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)也是其優(yōu)勢(shì)所在。研究顯示本方可以通過抑制NLRP3炎性體的激活、抑制多種炎癥因子表達(dá)以及升高血清IL-10等多途徑抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)、改善局部炎癥狀態(tài)[22-24]。

        在安全性方面,共有5項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)情況,對(duì)照組均出現(xiàn)了不良反應(yīng),其中3項(xiàng)報(bào)告了白虎加桂枝湯組出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中治療組18例,對(duì)照組共67例,治療組不良反應(yīng)主要為胃腸道不適,對(duì)照組不良反應(yīng)主要為胃腸道不適、惡心及腹瀉。因此,雖然白虎加桂枝湯的安全性更佳,但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意患者的消化道反應(yīng),特別是有消化系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者,可在配伍加減時(shí)佐以顧護(hù)脾胃之品。

        本次研究尚存在一定局限性:1)納入研究質(zhì)量不高,37.5%的研究?jī)H提及隨機(jī)分組但未交代具體的隨機(jī)方法;沒有研究提及分配方法的隱藏和盲法的應(yīng)用;2)研究的樣本量偏小,納入研究中最大樣本量240例,最小60例,且均未提及樣本量的計(jì)算問題,反映出樣本量的估算標(biāo)準(zhǔn)不一,導(dǎo)致研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度降低;3)作為中藥復(fù)方制劑的RCT,大部分研究只在納入標(biāo)準(zhǔn)中提出受試者應(yīng)符合濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn),但在療效觀察中并未評(píng)價(jià)中醫(yī)證候情況的變化,同時(shí)在納入的研究中,對(duì)中醫(yī)評(píng)價(jià)元素的探究較少,比如對(duì)治療前后中醫(yī)四診變化的研究,在文獻(xiàn)中尚未見到。

        由于本次納入研究的整體質(zhì)量偏低,研究的結(jié)果還需要經(jīng)過進(jìn)一步的驗(yàn)證。故后續(xù)需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本研究對(duì)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行支持。因此,在未來的相關(guān)臨床研究中應(yīng)當(dāng)制定明確的隨機(jī)方法,進(jìn)行分配方案隱藏并盡可能應(yīng)用雙盲或評(píng)價(jià)者盲法提高研究的質(zhì)量水平;同時(shí)建議在后續(xù)研究上進(jìn)一步凸顯并挖掘中醫(yī)自身臨床評(píng)價(jià)要素,可嘗試與中醫(yī)四診客觀化等相關(guān)學(xué)科相結(jié)合,以形成具有中醫(yī)特色的有力的臨床科研證據(jù)。

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