胡科，張同同，殷嘉浚，袁建民，張凱，王國(guó)強(qiáng)

心境障礙是最常見的精神障礙，主要包括抑郁癥和雙相障礙，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)[1]。雙相障礙首次發(fā)作中出現(xiàn)抑郁狀態(tài)最為普遍，其臨床癥狀表現(xiàn)與抑郁癥相似[2]。由于這種相似性，雙相障礙與抑郁癥在臨床上易混淆，會(huì)導(dǎo)致誤診誤治，加重患者的痛苦。因此從多個(gè)方面探討抑郁癥和雙相障礙的發(fā)病機(jī)制是非常有必要的。

血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。已有研究發(fā)現(xiàn)，外周血中PDGF水平與神經(jīng)炎癥[3]及與腦興奮性毒性的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制有關(guān)[4]。并且有研究表明神經(jīng)炎癥和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)介導(dǎo)的腦興奮性毒性在抑郁癥和雙相障礙的發(fā)病機(jī)制及治療中存在密切的聯(lián)系[3,5-6]。本研究團(tuán)隊(duì)早期的動(dòng)物模型研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，抑郁小鼠和對(duì)照小鼠血清中PDGF的表達(dá)水平存在顯著差異。為了進(jìn)一步驗(yàn)證先前動(dòng)物模型的研究結(jié)果，本研究采用對(duì)照研究法，收集抑郁癥和雙相障礙患者的血清，用ELISA方法檢測(cè)患者血清中的PDGF水平，探究患者的血清PDGF水平與臨床癥狀之間的關(guān)系，并為進(jìn)一步探究PDGF是否具有鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的潛力提供研究基礎(chǔ)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 為2019年7月至12月無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心和江陰市第三人民醫(yī)院的門診和住院患者。抑郁組和雙相組入組標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)中抑郁癥或雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡17～75歲，漢族，右利手；③無(wú)其他符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙；④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的軀體性疾病或者腦器質(zhì)性損傷；②女性參與者在研究期間懷孕、打算懷孕及處于哺乳期。

采用性別、民族、年齡等基本匹配的方法招募健康對(duì)照人群。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡17～75歲，漢族，右利手；②無(wú)任何精神病發(fā)作史及精神疾病陽(yáng)性家族史；③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：同抑郁組和雙相組的排除標(biāo)準(zhǔn)。期間抑郁組和雙相組被試均維持著一定的藥物治療，最終收集了抑郁組57例、雙相組31例(抑郁發(fā)作期26例，躁狂發(fā)作期5例)，對(duì)照組30名。所有被試均仔細(xì)閱讀并簽署了知情同意書，該研究得到無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清PDGF水平測(cè)定 所有血液樣本于7∶00至9∶00收集，并在2 h內(nèi)送至中心實(shí)驗(yàn)室。4 ℃下1 000 r/min離心30 min，然后將血清轉(zhuǎn)移至離心管中，10 000 r/min離心10 min。所有血清樣品均在-80 ℃下保存直至測(cè)定。所有實(shí)驗(yàn)均遵循制造商說(shuō)明。

1.2.2 評(píng)估工具 ①漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)：該研究使用了24條目版本[7]。每項(xiàng)評(píng)分為5級(jí)或3級(jí)評(píng)分，總分<8分表明正常，8～20分表明可能有抑郁，20～35分表明有抑郁，>35分表明有嚴(yán)重抑郁。HAMD包含焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、晝夜變化、阻滯、睡眠障礙和絕望感7個(gè)維度。量表Cronbach α系數(shù)為0.92，重測(cè)信度為0.88。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.90。②蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)：由蒙哥馬利和阿斯伯格于1979年撰寫[8]，包括10個(gè)條目，總分<12分為緩解期；12～22分表示輕度抑郁；22～30分表示中度抑郁；30～35分表示重度抑郁；≥35分表示嚴(yán)重抑郁。該量表Cronbach α系數(shù)為0.93，重測(cè)信度為0.90。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.89。③楊氏躁狂評(píng)定量表(Young mania rating scale,YMRS)：1978年由Young[9]提出。作為癥狀分級(jí)量表主要用來(lái)評(píng)定躁狂癥狀以及嚴(yán)重程度。共有11個(gè)條目，分為5級(jí)和9級(jí)評(píng)分。判定標(biāo)準(zhǔn)：正常：0～5分，輕度：6～12分，中度：13～19分，重度：20～29分，極重度：≥30分。量表一致性信度系數(shù)為0.93，重測(cè)信度良好。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.87。④漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)：由Hamilton[10]于1959年編制，包括14個(gè)條目，所有項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法。總分≥29分為可能存在嚴(yán)重焦慮； 21～29分為肯定有明顯焦慮； 14～21分為肯定有焦慮；7～14分為可能有焦慮；≤7分為沒(méi)有焦慮癥狀。該量表Cronbach α系數(shù)為0.93。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.84。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)連續(xù)變量的相關(guān)關(guān)系；使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較抑郁組和雙相組自變量間的差異性；使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)對(duì)照組，抑郁組和雙相組之間的差異性，并用SNK-q檢驗(yàn)對(duì)兩組間差異進(jìn)行進(jìn)一步比較。設(shè)置P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和血清PDGF水平比較 3組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。抑郁組和雙相組HAMD、MADRS和YMRS得分以及是否治療中使用丙戊酸鈉差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，病程及HAMA得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3組被試血清PDGF水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中正常組>抑郁組>雙相組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 各組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和血清PDGF水平比較(例數(shù)

2.2 血清PDGF水平與臨床癥狀間的相關(guān)性 抑郁組和雙相組血清PDGF水平與HAMD評(píng)分和MADRS評(píng)分呈正相關(guān)(P均<0.01)；兩組YMRS評(píng)分與血清PDGF水平無(wú)相關(guān)性；HAMA評(píng)分僅與雙相組血清PDGF水平呈正相關(guān) (P<0.05)。各組年齡和躁狂癥狀與血清PDGF之間無(wú)相關(guān)。見表2。

表2 各組自變量與血清PDGF水平的相關(guān)性(r值)

2.3 各組差異性檢驗(yàn) 在Kruskal-Wallis檢驗(yàn)的結(jié)果中，各組之間存在顯著差異(P<0.05)。將各組作進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，抑郁組和雙相組PDGF水平顯著低于對(duì)照組(P均<0.01)，雙相組PDGF水平低于抑郁組(P<0.05)。見表3。

表3 各組血清PDGF水平差異性檢驗(yàn)

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥和雙相障礙患者血清PDGF水平隨抑郁癥狀的加重而上升。有研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)在抑郁癥的病理生理機(jī)制和治療中發(fā)揮著重要作用[5]。并有臨床研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB(PDGF的一種亞型)和PDGFβ 受體信號(hào)優(yōu)先以NMDAR子單元(GluN2B)為目標(biāo)，從而提供一個(gè)中樞神經(jīng)生長(zhǎng)因子保護(hù)神經(jīng)的重要機(jī)制[6]。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，本研究結(jié)果提示，抑郁癥患者隨著病情遷延，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)活性降低，血清PDGF水平可能會(huì)隨著神經(jīng)保護(hù)活性降低而下降。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)安非他酮聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物治療抑郁癥后，患者的血清PDGF水平與抑郁癥狀呈正相關(guān)(r=0.66)[11]，與本研究結(jié)果一致。研究表明，PDGF對(duì)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，Vasefi等[5]發(fā)現(xiàn)PDGFβ受體在原代海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元中的直接激活抑制了 NMDAR的活性，并減弱了由NMDAR引起的神經(jīng)毒性。Liu等[4]的研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB對(duì)缺氧缺血性損傷和谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用?；谏鲜鲅芯浚狙芯拷Y(jié)果提示，抑郁癥和雙相障礙患者中血清PDGF水平隨著抑郁癥狀的加重而上升，可能與PDGF對(duì)NMDAR介導(dǎo)的腦興奮性毒性的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制有關(guān)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)在雙相障礙患者中焦慮癥狀的程度與血清PDGF水平呈顯著正相關(guān)，而Welcome等[12]研究同樣發(fā)現(xiàn)焦慮會(huì)導(dǎo)致PDGF-BB的功能受損；提示PDGF可能通過(guò)和對(duì)抑郁癥患者同樣的機(jī)制在焦慮癥患者中起到神經(jīng)保護(hù)作用。值得注意的是，躁狂癥狀嚴(yán)重程度與兩個(gè)患者組的PDGF水平均不顯著，而抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與PDGF水平均呈正相關(guān)；表明在抑郁癥和雙相障礙患者中PDGF可能更多的是影響到抑郁癥狀的病理生理機(jī)制中，而非躁狂癥狀，血清PDGF在躁狂狀態(tài)中是否存在其他影響還需要進(jìn)一步的探究。

在本研究中，對(duì)照組、抑郁組和雙相組的血清PDGF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作為本研究的一部分，最初使用一種蛋白質(zhì)組學(xué)分析工具SOMAcan檢測(cè)了健康對(duì)照人群(n=8)、抑郁癥患者(n=8)和雙相障礙患者(n=8)中的1 311種蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)PDGF可能是兩種疾病的潛在鑒別生物標(biāo)記物。根據(jù)本研究的結(jié)果提示，血清PDGF可能具有鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的潛力。目前，有關(guān)利用生物標(biāo)記物鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的研究較少，Papakostas等[13]使用基于血清的多測(cè)定法測(cè)試可以區(qū)分出抑郁癥患者和健康人群；Haenisch等[14]使用基于血液的測(cè)定法成功將12例誤診為雙相障礙的患者與90例首發(fā)的抑郁癥患者區(qū)分開來(lái)。雖然有研究者在一項(xiàng)血清PDGF-BB的研究中發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者不論是處于抑郁還是躁狂狀態(tài)，血清PDGF-BB水平均高于抑郁癥患者[15]，但是也有研究者得出不一樣的結(jié)果。本研究中統(tǒng)計(jì)了抑郁癥患者和雙相障礙患者服用丙戊酸鈉的情況，該藥物的使用與否在兩組間有差異，考慮到丙戊酸鈉可能對(duì)血清PDGF造成一定影響，血清PDGF是否可以作為抑郁癥和雙相障礙鑒別診斷的生物標(biāo)記物，尚需進(jìn)一步研究。

本研究存在一些不足。首先，抑郁癥與雙相障礙患者均正在接受精神藥物(包括情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和抗精神病藥)治療，而本研究?jī)H記錄了兩組患者服用丙戊酸鈉的情況，使用丙戊酸鈉可能會(huì)影響雙相障礙患者的血清 PDGF水平，但沒(méi)有測(cè)量樣本中丙戊酸鈉的血液濃度，也很難排除其他精神藥物可能對(duì)血清 PDGF水平的影響。此外，本研究入組的抑郁癥患者均服用抗抑郁藥，目前尚不清楚SSRIs是否影響血清PDGF水平。最后，處于躁狂狀態(tài)的BD患者數(shù)量較少，在以后的研究中應(yīng)該擴(kuò)大處于躁狂狀態(tài)的雙相障礙患者數(shù)量，使結(jié)果更有說(shuō)服力。將在以后的研究中彌補(bǔ)不足。