王桂華 羅小榮 曾一心 靳祖英 譚縣輝

摘 要：為利用近紅外光譜分析技術(shù)，降低片劑產(chǎn)品碎片率，合理控制混合時(shí)間以提高其生產(chǎn)效能，以某片劑顆粒總混過程為對(duì)象，使用近紅外光譜在線檢測(cè)技術(shù)及設(shè)備，依據(jù)顆粒質(zhì)量指標(biāo)，建立總混過程的定量和定性分析模型。在顆粒混合過程中實(shí)時(shí)在線監(jiān)控顆粒均勻度的真實(shí)情況，并對(duì)顆粒質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行在線預(yù)測(cè)，以消除人工檢驗(yàn)的滯后性，從而提高顆粒一次性合格率。

關(guān)鍵詞：在線檢測(cè);近紅外光譜;混合均勻度

0??? 引言

混合均勻度是影響醫(yī)藥產(chǎn)品品質(zhì)的重要因素，若混合不均勻，產(chǎn)品的配比就不一樣，尤其是微量組分就會(huì)存在差異，這意味著藥品有效成分存在差異，與生產(chǎn)配方要求達(dá)到的臨床效果不相符，不能真實(shí)反映配方成分的真實(shí)水平，從而影響藥效，甚至造成醫(yī)療事故。傳統(tǒng)中藥固體制劑基于中國藥典、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)控制項(xiàng)目控制顆粒均勻度，鑒于此，本文研究近紅外光譜分析技術(shù)在制藥行業(yè)總混工序的應(yīng)用，依據(jù)顆粒質(zhì)量指標(biāo)，建立總混過程的定量和定性分析模型。

1??? 工藝要求

制藥行業(yè)中，片劑產(chǎn)品經(jīng)配料混合后，得到混合粉，混合粉經(jīng)沸騰制粒機(jī)制粒后，通過總混機(jī)將制粒后的顆粒混合均勻，得到符合質(zhì)量要求的顆粒。工藝流程如圖1所示。

2??? 近紅外光譜在線檢測(cè)設(shè)備安裝

近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀安裝在總混間的二維總混機(jī)上。經(jīng)設(shè)備廠家現(xiàn)場勘查，確定安裝在二維混合機(jī)的末端裝料口，如圖2、圖3所示。

3??? 建立近紅外在線檢測(cè)模型

通過近紅外在線檢測(cè)設(shè)備，對(duì)采用近紅外技術(shù)預(yù)測(cè)樣品中顆粒水分及含量質(zhì)量的準(zhǔn)確性進(jìn)行可行性研究，對(duì)健胃消食片混合工藝進(jìn)行建模分析，建立數(shù)學(xué)模型并驗(yàn)證。

3.1??? 取樣方法

該產(chǎn)品傳統(tǒng)總混工藝時(shí)間為35 min。對(duì)此，在總混進(jìn)行到35 min時(shí)，在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個(gè)。同時(shí)，在總混進(jìn)行到40 min時(shí)，再在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個(gè)。本次實(shí)驗(yàn)對(duì)4個(gè)混合過程進(jìn)行了取樣，共計(jì)得到80個(gè)樣品。

3.2??? 光譜采集

樣品全部用自封袋密封好，采用GSA102B型近紅外光譜儀對(duì)所有樣品進(jìn)行光譜采集。掃描參數(shù)：1 550～1 950 nm;波長間隔2 nm;采樣次數(shù)：30;掃描次數(shù)：20。

由圖4可知，經(jīng)近紅外光譜儀掃描的80個(gè)樣品紅外光譜重合度高，說明產(chǎn)品的混合均勻度高，可作為該產(chǎn)品紅外光譜模型。

3.3??? 樣品劃分

采用基于馬氏距離的Kennard-Stone（K-S）方法對(duì)所有樣品進(jìn)行劃分，得到校正集和驗(yàn)證集。

校正集用于建立數(shù)學(xué)模型，驗(yàn)證集用于驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。如圖5所示，得到68個(gè)樣品作為校正集，另外12個(gè)樣品作為驗(yàn)證集。

3.4??? 模型的建立

3.4.1??? 光譜數(shù)據(jù)的預(yù)處理

在近紅外光譜的采集過程中，環(huán)境的變化會(huì)引起光譜的基線偏移，隨機(jī)噪聲和樣品背景干擾都會(huì)對(duì)光譜的重復(fù)性產(chǎn)生影響。通過測(cè)量環(huán)境、濕度以及檢測(cè)設(shè)備位置及硬件參數(shù)的固定，保證整個(gè)研究過程環(huán)境、設(shè)備等因素穩(wěn)定，對(duì)原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，降低上述因素造成的影響。

因此，在產(chǎn)品近紅外光譜采集數(shù)據(jù)的預(yù)處理中，數(shù)據(jù)放大一倍后，采用9點(diǎn)一階微分處理及SGF平滑處理（先微分后平滑）方法進(jìn)行預(yù)處理。

3.4.2??? 模型的建立

建立模型的樣品取自同批次同一總混機(jī)的不同部位，共計(jì)68個(gè)，對(duì)顆粒水分及含量質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行建模，建模參數(shù)如表1所示。模型預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)系數(shù)如圖6、圖7所示。

由圖6、圖7可見，樣品實(shí)測(cè)值與回判值均勻分布在回歸線兩側(cè)，模型的相關(guān)系數(shù)均大于0.95，表明模型相關(guān)性較好，具有良好的預(yù)測(cè)能力。

顆粒的水分與含量的近紅外光譜圖與圖值具有顯著的線性相關(guān)性，表明利用此模型可以很好地評(píng)測(cè)樣品的混合均勻度[2]。

4??? 模型的驗(yàn)證

為驗(yàn)證上述模型的預(yù)測(cè)效果，采用驗(yàn)證集的12個(gè)樣品進(jìn)行驗(yàn)證。由圖8、圖9可見，顆粒水分和含量的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值呈現(xiàn)穩(wěn)定、一致的變化趨勢(shì)。其中，水分預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的平均相對(duì)誤差為3.18%，含量預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的平均相對(duì)誤差為2.66%，均小于5%。水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果。

5??? 設(shè)備升級(jí)與優(yōu)化

在近紅外在線檢測(cè)儀器測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)二維混合機(jī)的末端裝料口物料存留的時(shí)間最短。為確保能檢測(cè)更多的樣本數(shù)，反映總混過程物料的均勻度情況，在設(shè)備升級(jí)時(shí)，將分析儀器的安裝位置改到了出料口。同時(shí)，由于總混工序產(chǎn)塵較多，故分析設(shè)備升級(jí)為全密封，做到防塵防水，達(dá)到一定的防護(hù)級(jí)別。

6??? 結(jié)果

近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀能夠?qū)︻w粒水分、含量進(jìn)行在線預(yù)測(cè)并直觀顯示，其預(yù)測(cè)值與人工檢驗(yàn)值相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于5%;能自動(dòng)判斷產(chǎn)品顆粒質(zhì)量情況，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顆粒水分及含量，建立的樣品水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果。且近紅外光譜在線分析儀出現(xiàn)故障時(shí)能主動(dòng)報(bào)錯(cuò)，人員能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。

7??? 結(jié)語

依據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)確定的混合時(shí)間以及顆粒出料后的2～3份取樣檢驗(yàn)來判斷混合均勻度，未考慮顆?；旌线^程中的粒度分布、含量、水分的變化，顆粒出料時(shí)取樣檢測(cè)的結(jié)果往往滯后于生產(chǎn)過程，無法及時(shí)反饋生產(chǎn)過程的真實(shí)情況，增加了產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)?dǎo)致中間體或成品的返工或報(bào)廢，提高生產(chǎn)成本。而近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀能對(duì)顆粒水分、含量進(jìn)行在線預(yù)測(cè)并直觀顯示，建立的樣品水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顆粒水分及含量，且相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于5%。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王鳳花，朱海龍，戈振揚(yáng).近紅外光譜數(shù)據(jù)建模方法的研究進(jìn)展[J].農(nóng)業(yè)工程，2011，1（1）：56-61.

[2] 白雁，龔海燕，王星.近紅外光譜技術(shù)在中藥質(zhì)量分析中的應(yīng)用[J].河南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，30（2）：79-81.

收稿日期：2021-07-02

作者簡介：王桂華（1978—），女，江西九江人，高級(jí)工程師，從事制藥技術(shù)與質(zhì)量管理研究工作。

通信作者：羅小榮（1976—），男，江西南昌人，高級(jí)工程師，從事中藥生產(chǎn)工作。