陳梨春,陳麗婷,周祥敏

妊娠期高血壓(gestational hypertension，GH)發(fā)病后，可造成早產(chǎn)、新生兒窒息、死胎、死產(chǎn)等多種不良妊娠結(jié)局，同時(shí)可增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)，危及母嬰生命安全[1]。目前GH患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的機(jī)制尚未明確，臨床尚缺乏有效的預(yù)測(cè)因子。有關(guān)研究指出，GH患者有并發(fā)心肌細(xì)胞受損的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)母體及胎兒均有一定負(fù)面影響[2]。提示心肌細(xì)胞受損可能與GH患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生存在聯(lián)系，有待進(jìn)一步探討。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)由心室分泌，可反饋心室擴(kuò)張或心室壓異常狀況[3]。心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)存在于心肌細(xì)胞的細(xì)肌絲上，是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，可在心肌損傷2 h內(nèi)發(fā)生變化，對(duì)可逆性及小灶性心肌損傷均有較好反饋[4]。兩者可作為心肌損傷標(biāo)志物，共同反饋早期心肌微小損傷，具有較好特異度和靈敏度[5]?；诖?，本研究選取GH患者進(jìn)行研究，進(jìn)一步探討GH患者血漿BNP、cTnI水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，以指導(dǎo)針對(duì)性措施的制定，預(yù)防GH患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取三亞市婦幼保健院2018年1月至2020年1月收治的262例GH患者作為研究對(duì)象，年齡22～43歲，平均(31.79±3.35)歲；GH確診時(shí)間為孕21～32周，平均(27.29±2.61)周；孕次1～3次，平均(2.04±0.21)次。本研究的全部患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中有關(guān)GH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；② 妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓，收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg；③ 血壓水平于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常；④ 均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有染色體核型異常的患者；② 既往有自然流產(chǎn)史的患者；③ 產(chǎn)前感染的患者；④ 合并妊娠期糖尿病的患者；⑤ 合并子宮畸形的患者；⑥ 妊娠前合并心血管疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 血漿BNP、cTnI水平測(cè)定 患者均于開(kāi)展GH治療前，采集3 mL外周靜脈血，以3 500 r/min的速度離心5 min，分離血漿。使用廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司finecare型定量診斷儀檢測(cè)BNP水平，檢測(cè)方法為雙抗夾心免疫熒光法。使用貝克曼的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)cTnI水平，檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。

1.3.2 不良妊娠結(jié)局評(píng)估及分組方法 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版[7]中有關(guān)內(nèi)容評(píng)估，主要包括死胎、自然流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒出生缺陷、新生兒窒息、巨大兒及低出生體重兒。各項(xiàng)不良妊娠結(jié)局的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：死胎：孕婦妊娠20周至分娩前，胎兒于子宮內(nèi)死亡；自然流產(chǎn)：妊娠期內(nèi)流產(chǎn)，由非人為原因造成；死產(chǎn)：產(chǎn)婦分娩時(shí)間在28周后，胎兒于分娩過(guò)程中死亡。早產(chǎn)：產(chǎn)婦分娩時(shí)間在28～36周內(nèi)。新生兒出生缺陷：妊娠期間行B超檢查，可見(jiàn)胎兒身體部位畸形或發(fā)育異常；新生兒窒息：新生兒出生后1 min Apgar評(píng)分[8]<7分；巨大兒：胎兒娩出后體重>4 000 g；低出生體重兒：胎兒娩出后體重<2 500 g。發(fā)生上述任何一種情況則判定為不良妊娠結(jié)局。根據(jù)不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況將患者劃分為不良妊娠結(jié)局組和正常妊娠結(jié)局組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不良妊娠結(jié)局發(fā)生率

262例GH患者，死胎1例(0.38%)，自然流產(chǎn)1例(0.38%)，死產(chǎn)1例(0.38%)，早產(chǎn)25例(9.54%)，新生兒出生缺陷4例(1.53%)，新生兒窒息19例(7.25%)，巨大兒6例(2.29%)，低出生體重兒25例(9.54%)，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為31.30%(82/262)。

2.2 兩組治療前一般資料、血漿腦鈉肽及心肌肌鈣蛋白I水平比較

兩組年齡、GH確診時(shí)間、孕次、治療24 h尿蛋白定量、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、SBP、DBP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良妊娠結(jié)局組血漿BNP及cTnI水平均高于正常妊娠結(jié)局組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料、血漿BNP及cTnI水平比較

2.3 妊娠期高血壓患者不良妊娠結(jié)局影響因素的單因素分析

將GH患者血漿BNP、cTnI水平作為協(xié)變量，將不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況作為因變量(1=不良妊娠結(jié)局，0=正常妊娠結(jié)局)，經(jīng)單項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療前血漿BNP、cTnI過(guò)表達(dá)是GH患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.4 妊娠期高血壓患者不良妊娠結(jié)局影響因素的多因素分析

將GH患者年齡、GH確診時(shí)間、孕次、24 h尿蛋白定量、治療前MAP、SBP、DBP、血漿BNP及cTnI水平作為協(xié)變量，將不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況作為因變量(1=不良妊娠結(jié)局，0=正常妊娠結(jié)局)，校正年齡、GH確診時(shí)間、孕次、24 h尿蛋白定量、MAP、SBP及DBP帶來(lái)的影響后，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，GH患者年齡、GH確診時(shí)間、孕次、治療前24 h尿蛋白定量、MAP、SBP及DBP與GH患者不良妊娠結(jié)局無(wú)關(guān)(P>0.05)；GH患者治療前血漿BNP、cTnI水平是不良妊娠結(jié)局發(fā)生的影響因素(OR>1，P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 GH患者不良妊娠結(jié)局影響因素的多因素分析

2.5 妊娠期高血壓患者治療前血漿BNP、cTnI水平預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的ROC結(jié)果

繪制ROC曲線(xiàn)(見(jiàn)圖1)發(fā)現(xiàn)，GH患者治療前血漿BNP、cTnI水平預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為：0.817、0.840，均>0.80，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，cut-off值分別取49.820 ng/L、0.045 ng/mL時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)效能，各檢驗(yàn)變量對(duì)應(yīng)的最佳閾值、特異度、靈敏度等相關(guān)參數(shù)詳見(jiàn)表4。

表4 GH患者治療前血漿BNP、cTnI水平預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的ROC檢驗(yàn)結(jié)果

圖1 GH患者治療前血漿BNP、cTnI水平預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(xiàn)圖

3 討論

GH可引起炎癥反應(yīng)，激活氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮持續(xù)受損、外周小動(dòng)脈痙攣，使母體器官供血出現(xiàn)異常，易發(fā)生多種并發(fā)癥，危及母體生命安全[1]。有研究指出，GH不僅可造成母體多種病理改變，還可進(jìn)一步影響胎盤(pán)的正常灌注，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育異常，并可誘發(fā)早產(chǎn)、新生兒窒息等多種不良妊娠結(jié)局[9]。

王霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)，GH患者接受不同方案治療時(shí)，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率可達(dá)20%～60%。本研究結(jié)果顯示，262例GH患者中，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為31.30%，提示GH患者有較高的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而不良妊娠結(jié)局可影響母嬰健康，對(duì)不良妊娠結(jié)局進(jìn)行早期預(yù)測(cè)和預(yù)防具有重要意義。目前常用預(yù)測(cè)指標(biāo)較多，隨機(jī)尿蛋白/肌酐可反饋尿蛋白漏出及腎臟損傷情況，被證實(shí)在不良妊娠結(jié)局和正常妊娠結(jié)局患者中存在差異[11]。血清可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1與人絨毛膜促性腺激素也被證實(shí)與GH患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生有關(guān)[12]。可將兩者作為不良妊娠結(jié)局的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo)。但上述指標(biāo)與GH的關(guān)系尚未明確，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，且難以量化評(píng)估GH患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)外研究指出，GH可誘發(fā)心血管病變，形成持續(xù)心肌損傷，增加妊娠風(fēng)險(xiǎn)[13]。還有研究指出，GH患者心功能可用于評(píng)估母嬰預(yù)后[14]。提示GH患者心肌損傷與不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)有密切關(guān)系。本研究進(jìn)一步選取心肌損傷的相關(guān)指標(biāo)，用于預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局，本研究經(jīng)單因素及多因素分析結(jié)果顯示，GH患者治療前血漿BNP、cTnI高水平是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，分析原因?yàn)椋篏H發(fā)病后，患者出現(xiàn)全身小血管痙攣，導(dǎo)致外周阻力升高，心臟負(fù)荷加重，心肌射血阻力和收縮力增加，心輸出量減少，此時(shí)患者的心血管系統(tǒng)呈低排高阻，心肌損傷持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致外周血中cTnI表達(dá)水平升高[15]。GH可引起血管緊張素異常表達(dá)，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力出現(xiàn)異常，造成血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，細(xì)胞間質(zhì)滲血增多，可誘發(fā)心肌缺血，BNP合成、分泌增多[16]。此外，GH可增加心臟負(fù)荷，心臟超負(fù)荷后，可出現(xiàn)左室肥厚，進(jìn)而導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低，左室充盈受損，呈現(xiàn)為cTnI和BNP升高[17]。還有研究指出，cTnI與BNP呈正相關(guān)，cTnI水平升高時(shí)，BNP可隨之出現(xiàn)升高，易使cTnI與BNP均處于較高水平[18]。而cTnI和BNP水平越高，提示心肌細(xì)胞受損越嚴(yán)重，患者心功能越差，妊娠期間循環(huán)血量總量異常，并有重新分配，子宮供血異常，母嬰風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。且心功能損傷可引起全身血管順應(yīng)性降低，孕婦子宮動(dòng)脈阻力升高，易形成慢性子宮-胎盤(pán)功能不足，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限，繼而增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

通過(guò)分析研究cTnI、BNP與GH患者不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，推測(cè)cTnI和BNP可用于預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。而該推測(cè)也在ROC曲線(xiàn)分析中被證實(shí)，結(jié)果顯示，在血漿BNP、cTnI分別取49.820 ng/L、0.045 ng/mL時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)效能，且隨著兩者水平不斷升高，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)越高。但需要注意的是，本研究為單中心研究，樣本例數(shù)偏少，不良妊娠結(jié)局僅82例，且并未納入其他心肌損傷指標(biāo)，結(jié)論仍有局限性，建議未來(lái)應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并增加多個(gè)心肌損傷指標(biāo)的探討，以提高對(duì)GH患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，GH患者治療前血漿BNP、cTnI過(guò)表達(dá)提示不良妊娠結(jié)局高風(fēng)險(xiǎn)，可將血漿BNP、cTnI水平作為GH患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)因子。