胡喜華

鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院藥學部，河南 471003

超說明書用藥為藥物應用超出藥品說明書界定范圍，具體為超出合適劑量、合適年齡、合理給藥途徑以及適應證等［1］。益生菌是予以一定能益于患者健康的活性微生物。相關(guān)研究、實驗等結(jié)果指出，益生菌定殖于胃腸道，可發(fā)揮生物屏障、化學屏障和免疫調(diào)節(jié)等多項功能［2］。全球范圍內(nèi)將益生菌用于兒童疾病，包括敗血癥、過敏性疾病、新生兒黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎等，多為超適應證用藥［3］。新生兒各個器官尚未發(fā)育成熟，藥物代謝與其他年齡段不同，更不同于成人［4］。目前，臨床關(guān)于新生兒藥物治療相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，致使新生兒超說明書狀況較為顯著。本研究回顧性選取鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院185 例應用益生菌新生兒作為研究對象，分析益生菌超說明書用藥現(xiàn)狀，以期為新生兒合理應用益生菌提供可參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院2019 年1 月至2020 年1 月應用益生菌新生兒185 例資料，男96 例，女89 例，年齡范圍為14～27 d，年齡（20.68±3.16）d，體質(zhì)量范圍為2 925.7～3 057.5 g，體質(zhì)量（2 991.67±29.90）g。納入標準：生命體征穩(wěn)定者。排除合并先天性心臟病者、研究藥物過敏者。本研究通過鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 利用Excel 2010 軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)按照模板予以標準化與統(tǒng)一化，依ICD-10 標準對診斷標準予以統(tǒng)一，依據(jù)藥品通用名對藥品名稱予以規(guī)范，統(tǒng)一整理用藥起止時間，后統(tǒng)計整理益生菌臨床診斷、頻次、劑量、品種等；結(jié)合每種益生菌說明書與臨床應用指南分析新生兒應用益生菌超說明書現(xiàn)狀。

1.3 觀察指標 （1）分析益生菌超說明書的用藥類型。（2）分析益生菌總體應用狀況。（3）分析益生菌超說明書應用狀況。（4）分析益生菌應用臨床診斷狀況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 超說明書用藥類型 超說明用藥類型主要為超適應證、超給藥頻次、超給藥劑量以及超年齡，由高到底分別為超適應證98.38%（182/185）、超給藥劑量41.08%（76/185）、超年齡25.41%（47/185）、超給藥頻次1.62%（3/185）。益生菌應用方式均為口服，無超給藥途徑。

2.2 總體應用狀況 本研究中納入研究應用益生菌新生兒中共應用11 種益生菌，而益生菌劑型為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑，有酪酸梭菌活菌片、酪酸梭菌活菌散、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片、蠟樣芽孢桿菌片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、地衣芽孢桿菌活菌膠囊、布拉氏酵母菌散與枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散。

2.3 超說明書益生菌的應用狀況 超年齡中占比高的益生菌分別為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片51.06%、蠟樣芽孢桿菌片23.40%、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片19.15%；超給藥劑量占比高的益生菌主要為酪酸桿菌活菌片92.11%；超給藥頻次占比高的益生菌分別為地衣芽孢桿菌活菌膠囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%，超適應證占比最高為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片21.98%，其次為雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊12.09%。具體見表1。

表1 新生兒益生菌超說明書用藥類型及應用狀況[185例，例（%）]

2.4 臨床診斷狀況 符合益生菌適應癥占比1.62%（3/185），即新生兒腹瀉0.54%（1/185）、胃腸炎或胃腸功能紊亂0.54%（1/185）、消化不良0.54%（1/185）；超適應證占比98.38%（182/185），為新生兒黃疸33.51%（62/185）、早產(chǎn)兒22.70%（42/185）、肺炎14.05%（26/185）、敗血癥與窒息7.03%（13/185）、新生兒小腸壞死性小腸結(jié)腸炎3.24%（6/185），其他17.84%（33/185）。

3 討 論

3.1 超說明書類型 隨著對益生菌研究的持續(xù)進展，其臨床應用范圍逐漸擴大，同時超說明書用藥狀況日趨顯著，尤其是新生兒。本研究對新生兒應用益生菌的超說明書類型予以總結(jié)，結(jié)果顯示，超說明用藥類型主要為超適應證、超給藥頻次、超給藥劑量以及超年齡，由高到底分別為超適應證98.38%、超給藥劑量41.08%、超年齡25.41%、超給藥頻次1.62%，說明益生菌超說明書應用較為常見，其中最為常見超說明書類型為超適應證，其次為超給藥劑量與超年齡，最后為超給藥頻次。

3.2 超年齡 超年齡為與說明書中限定應用年齡不匹配，應用未明確說明兒童用量、用法藥品為超年齡用藥。本研究中納入益生菌共11 種，其中超年齡占比依次為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片51.06%、蠟樣芽孢桿菌片23.40%、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片19.15%。蠟樣芽孢桿菌片說明書中僅說明成人用量、用法，兒童遵醫(yī)囑/酌情減量；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片僅標注成人用量、用法。若醫(yī)院存在可代替藥品，避免超年齡用藥。

3.3 超給藥頻率、超給藥劑量 超給藥劑量是超出/減少說明書中規(guī)定劑量±20%用藥狀況；超給藥頻次是未依據(jù)說明書中給藥頻次用藥狀況。本研究結(jié)果中顯示，超給藥劑量占比高的益生菌主要為酪酸桿菌活菌片92.11%；超給藥頻次占比高的益生菌分別為地衣芽孢桿菌活菌膠囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%。說明書為藥物選擇和劑量計算等主要參考資料。本研究中納入益生菌說明書中部分益生菌說明書中并未標注關(guān)于兒童用法內(nèi)容，部分益生菌說明書中僅僅標明幾歲之下兒童用量用法，增加了說明書的局限性，同時增加臨床工作難度，致新生兒超給藥劑量與超給藥頻次現(xiàn)狀逐漸普遍。

3.4 超適應證 本研究納入研究對象中，符合益生菌適應證占比為1.62%，即新生兒腹瀉、胃腸炎或胃腸功能紊亂、消化不良；超適應證占比98.38%，提示益生菌在臨床應用中多為超適應證用藥。（1）壞死性小腸結(jié)腸炎與早產(chǎn)兒。壞死性小腸結(jié)腸炎為新生兒較為常見胃腸道急癥，多見于早產(chǎn)兒，其病死率、發(fā)病率與早產(chǎn)兒胎齡及出生體質(zhì)量呈反比［5］。研究指出，益生菌可有效防治壞死性小腸結(jié)腸炎，減少早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率、病死率，減輕病情嚴重度，縮短病程與腹脹時間［6］。此外，有研究指出，益生菌對出生后前2 周母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎存在預防效果，對于配方奶喂養(yǎng)早產(chǎn)兒無預防效果，說明益生菌功效與喂養(yǎng)方式相關(guān)［7］。（2）新生兒黃疸。本研究中結(jié)果顯示，超適應證構(gòu)成比中，新生兒黃疸位居第1，占比33.51%。新生兒黃疸是因膽紅素代謝異常，提高了血中膽紅素濃度，引起皮膚、鞏膜、黏膜黃染的一種現(xiàn)象。臨床相關(guān)研究顯示，基于臨床綜合性治療加用益生菌，可下調(diào)膽紅素濃度，減少黃疸持續(xù)時間，在臨床治療中具有良好效果［8］。（3）肺炎。本研究數(shù)據(jù)顯示，肺炎在益生菌超適應證中占比位居第3，為14.05%。呼吸系統(tǒng)感染是嬰幼兒極為常見的疾病，包括扁桃體發(fā)炎、普通感冒等上呼吸道感染疾病與支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染類疾病。益生菌與腸道菌群相似，可加快黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)。黏膜免疫系統(tǒng)分布在胃腸道、呼吸道、泌尿道黏膜等淋巴組織內(nèi)，屬于實現(xiàn)局部免疫功能一個主要場所。故，促進黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育與成熟，可增強新生兒免疫功能，有效防治呼吸道系統(tǒng)感染類疾病。（4）敗血癥。新生兒敗血癥為新生兒體內(nèi)細菌/真菌入侵至血液循環(huán)中，并進行生長與繁殖，在此期間所分泌的毒素引發(fā)全身感染的一種疾?。?］。國外將敗血癥分成早發(fā)型與晚發(fā)型，國內(nèi)并未進行嚴格區(qū)分。新生兒發(fā)育尚未成熟，此期間消化道內(nèi)微生物一旦定殖異常，極易誘發(fā)晚發(fā)型敗血癥。益生菌可促進消化道內(nèi)菌群正常定殖，同時加快消化道損傷修復速度，加強消化道屏障與免疫功能，可有效預防晚發(fā)型敗血癥發(fā)生。目前可查詢相關(guān)文獻多為國外學者所開展益生菌和晚發(fā)型敗血癥之間關(guān)聯(lián)性，而國內(nèi)缺乏相關(guān)研究與觀察。

綜上所述，因益生菌具備各優(yōu)點被廣泛應用，但因益生菌說明書中有關(guān)新生兒用藥內(nèi)容相對較少，使新生兒應用益生菌時超說明書應用問題逐漸顯著。為確保新生兒應用益生菌治療時的安全性，醫(yī)生需嚴格掌握用藥指征；國家應鼓勵實施在兒童臨床研究背景下多中心與隨機對照臨床研究；積極鼓勵研究者開展相關(guān)研究，尤其是益生菌在新生兒特殊疾病中的應用劑量、安全性與療程，完善益生菌說明書中有關(guān)兒童用藥部分，同時完善相應指南，確保益生菌在新生兒臨床治療中合理應用。