梁結(jié)連 張武 林金兵 凌晨 劉幸清 鄒林 胡旭東

1廣東省佛山市第二人民醫(yī)院手術(shù)室 528000；2廣東省佛山市第二人民醫(yī)院胸外科528000；3廣東省佛山市第二人民醫(yī)院麻醉科 528000；4廣東省佛山市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 528000

腫瘤患者由于對(duì)疾病本身的恐懼、無(wú)助以及對(duì)手術(shù)、放療、化療、靶向治療帶來(lái)的軀體不適和不良反應(yīng)，加之社會(huì)因素的影響，腫瘤患者易于伴發(fā)抑郁表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤患者伴發(fā)抑郁國(guó)內(nèi)發(fā)病率為25%～75%，國(guó)外為13%～40%［1］。因?yàn)槿榉吭谂孕误w和性功能中的特殊意義，由于手術(shù)造成的乳房缺失或外形改變導(dǎo)致自我形象認(rèn)識(shí)的下降，加之女性患者的特殊性格特征，特別是處于絕經(jīng)前后的女性是乳腺癌的高發(fā)人群，乳腺癌患者術(shù)后的情緒問題發(fā)生率明顯高于其他癌癥［2］。抑郁情緒會(huì)降低乳腺癌患者的治療依從性、術(shù)后康復(fù)，影響乳腺癌患者及其家庭的生活質(zhì)量，同時(shí)抑郁還導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，增加術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響遠(yuǎn)期預(yù)后［3］。因此，對(duì)于乳腺癌患者，及時(shí)診斷腫瘤伴發(fā)抑郁，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，具有十分重要的臨床意義。

各種抑郁量表的應(yīng)用可以對(duì)于是否伴發(fā)抑郁進(jìn)行初步的篩選，然而各種抑郁量表需要患者的配合，不具有普遍的可操作性，而且其特異度和靈敏度有限。國(guó)外研究證實(shí)，抑郁癥患者的血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平下降［4］，采用5-HT 再攝取抑制劑可以明顯改善抑郁癥狀。是否可以通過血清5-HT 水平的檢測(cè)作為腫瘤患者伴發(fā)抑郁的篩選輔助指標(biāo)，目前國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道。本研究對(duì)擬行手術(shù)治療的乳腺癌患者術(shù)前和術(shù)后血清5-HT 的水平進(jìn)行檢測(cè)，并與其術(shù)前和術(shù)后的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分進(jìn)行比較分析，為評(píng)估血清5-HT檢測(cè)在乳腺癌患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般情況

1.1.1 病例選擇 選擇2019年1月至2020年7月在佛山市第二人民醫(yī)院乳腺外科就醫(yī)，擬行擇期手術(shù)治療的乳腺癌患者60 例，體質(zhì)量范圍41～68 kg，乳腺癌的診斷嚴(yán)格按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過病理學(xué)檢驗(yàn)后確診。擇期乳腺癌手術(shù)，手術(shù)方式根據(jù)患者的病理結(jié)果和術(shù)中腫瘤的情況結(jié)合患者的意見行乳腺癌改良根治術(shù)。所有參與者獲得參與研究和實(shí)施手術(shù)、麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛的書面知情同意書。本研究經(jīng)過佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologist，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，腫瘤學(xué)TNM 分級(jí)I～Ⅲ級(jí)；（2）年齡范圍40～60歲，手術(shù)方式均為首次行乳腺癌改良根治術(shù)；（3）所有患者術(shù)前無(wú)感染發(fā)熱；（4）無(wú)肝臟、肺臟、顱內(nèi)等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（5）無(wú)自身免疫性疾病；（6）無(wú)內(nèi)分泌、代謝性疾?。唬?）肝腎功能正常；（8）近期無(wú)服用皮質(zhì)醇激素和免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為乳腺癌晚期；伴心、肺、腦、肝、腎、內(nèi)分泌等其他疾??；酒精、毒品濫用和依賴者；使用抗抑郁藥者；使用5-HT 受體拮抗劑（如托烷司瓊）；不能配合完成抑郁評(píng)分量表的患者。

1.1.2 病例分組 采用17 項(xiàng)版漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）在術(shù)前1 d 對(duì)患者進(jìn)抑郁癥狀程度評(píng)分，將患者按照HAMD 評(píng)分分級(jí)分為嚴(yán)重抑郁組、肯定有抑郁癥組、可能有抑郁組和無(wú)抑郁組。

1.2 方法

1.2.1 麻醉鎮(zhèn)痛和手術(shù)方法 采用氣管插管靜脈吸入復(fù)合全身麻醉，常規(guī)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血壓、穿戴式動(dòng)態(tài)心電圖、心率、脈搏血氧飽和度、呼氣末CO2以及腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)儀（BIS）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，建立靜脈通路后，采用丙泊酚靶控輸注誘導(dǎo)，丙泊酚的血藥濃度設(shè)定為4.00 μg/ml，患者意識(shí)消失后靜脈注射地佐辛0.15 mg/kg，順式阿曲庫(kù)胺0.20 mg/kg，3 min 后肌松完善后行氣管內(nèi)插管，術(shù)中調(diào)節(jié)丙泊酚血藥濃度為1.50 μg/ml，靜脈持續(xù)泵注瑞芬太尼0.10～0.15 μg/（kg·h）和吸入1%～2%七氟烷維持麻醉。術(shù)中間斷靜脈注射順式阿曲庫(kù)胺維持肌松。氣管內(nèi)插管接Drager Fabius Primus 麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。調(diào)整丙泊酚泵注速度和七氟烷吸入濃度，維持BIS 值在45～55 之間，維持生命體征穩(wěn)定。術(shù)畢，患者清醒后拔除氣管導(dǎo)管，在復(fù)蘇室恢復(fù)后送返病房。

1.2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 全部患者術(shù)后接受靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵采用容量100 ml 的一次性機(jī)械泵（揚(yáng)子美迪，江蘇），設(shè)置背景輸注2 ml/h，單次泵注藥量0.5 ml，鎖定時(shí)間15 min。鎮(zhèn)痛藥配方：地佐辛注射液（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：16101421）40.0 mg，生理鹽水100 ml，注入鎮(zhèn)痛泵內(nèi)。術(shù)畢前20 min 靜脈注射地佐辛2.5 mg 作為負(fù)荷量，術(shù)畢即刻接鎮(zhèn)痛泵，維持鎮(zhèn)痛2 d。

1.2.3 手術(shù)方法 為了避免手術(shù)方式對(duì)研究結(jié)果影響，全部選擇實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)的患者。手術(shù)方式的選擇根據(jù)患者術(shù)中冰凍切片的病理、免疫組化結(jié)果和腫瘤的大小、浸潤(rùn)以及轉(zhuǎn)移情況，并結(jié)合手術(shù)前患者的意見。如果術(shù)前發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)，則同時(shí)實(shí)施腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，則實(shí)施前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

1.2.4 血清5-HT 水平測(cè)定 試劑盒購(gòu)買于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，產(chǎn)品編號(hào)：ml057425，批號(hào)20181203。酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（RJ17DG5033A）由北京中西華大科技有限公司提供，波長(zhǎng)范圍：400～750 mm，讀數(shù)范圍：0.000～4.000 Abs。測(cè)定方法和步驟：（1）根據(jù)待測(cè)樣品數(shù)量加上標(biāo)準(zhǔn)品的數(shù)量決定所需的板條數(shù)。每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品和空白孔建議做復(fù)孔。每個(gè)樣品根據(jù)自己的數(shù)量來(lái)定，能使用復(fù)孔的盡量做復(fù)孔。標(biāo)本用標(biāo)本稀釋液1∶1稀釋后加入50 μl于反應(yīng)孔內(nèi)。（2）加入稀釋好后的標(biāo)準(zhǔn)品50 μl于反應(yīng)孔、加入待測(cè)樣品50 μl于反應(yīng)孔內(nèi)。立即加入50 μl的生物素標(biāo)記的抗體。蓋上膜板，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育1 h。（3）甩去孔內(nèi)液體，每孔加滿洗滌液，振蕩30 s，甩去洗滌液，用吸水紙拍干。重復(fù)此操作3 次。如果用洗板機(jī)洗滌，洗滌次數(shù)增加1 次。（4）每孔加入80 μl 的親和鏈酶素-HRP，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育30 min。（5）甩去孔內(nèi)液體，每孔加滿洗滌液，振蕩30 s，甩去洗滌液，用吸水紙拍干。重復(fù)此操作3 次。如果用洗板機(jī)洗滌，洗滌次數(shù)增加1 次。（6）每孔加入底物A、B 各50 μl，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育10 min。避免光照。（7）取出酶標(biāo)板，迅速加入50 μl終止液，加入終止液后應(yīng)立即測(cè)定結(jié)果。（8）在450 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定各孔的OD 值。（9）根據(jù)檢測(cè)的樣本和標(biāo)準(zhǔn)瓶的OD值，計(jì)算出血清5-HT濃度。

1.3 觀察指標(biāo) （1）在研究實(shí)施前，由佛山市第二人民醫(yī)院的心理門診醫(yī)師專門培訓(xùn)2 名病房護(hù)士，熟悉HAMD，不參與其他研究。分別于術(shù)前1 d 和術(shù)后7 d 采用HAMD 對(duì)患者進(jìn)行詢問，采用交談與觀察的方式，采集抑郁評(píng)分量表數(shù)據(jù)，并記錄抑郁量表的分?jǐn)?shù)，并取兩個(gè)數(shù)據(jù)的平均值。采用17項(xiàng)版，將抑郁評(píng)分分為4個(gè)等級(jí)：HAMD 總分＞24 分，可能為嚴(yán)重抑郁；HAMD 總分在17～24 分，肯定有抑郁癥；HAMD 總分在7～17 分，可能有抑郁癥；HAMD 總分＜7分，無(wú)抑郁。（2）所有患者在手術(shù)前1 d以及手術(shù)后7 d抽取肘部靜脈血3 ml，放入抗凝試管中，0～4 ℃放置至血液凝固，1 500 r/min 離心15 min 后（離心半徑20 cm）采取血清，-30 ℃低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清5-HT水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，術(shù)前術(shù)后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同程度抑郁患者的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用S-N-K法。計(jì)數(shù)資料釆用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌患者術(shù)前術(shù)后抑郁嚴(yán)重程度和患病率的比較 術(shù)前1 d 可能為嚴(yán)重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁癥患者12 例（20.0%），可能有抑郁的患者22 例（36.7%），無(wú)抑郁癥的患者26 例（43.3%）；術(shù)后7 d 可能為嚴(yán)重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁癥17 例（28.3%），可能有抑郁28 例（46.7%），無(wú)抑郁癥15 例（25.0%）?；颊咝g(shù)后抑郁的患病率和抑郁程度明顯高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.95，P=0.049 6）。

2.2 乳腺癌患者術(shù)前1 d 與術(shù)后7 d 血清5-HT 水平的比較 不同抑郁程度的患者術(shù)后7 d血清5-HT水平明顯低于術(shù)前1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)前1 d 和術(shù)后7 d 不同抑郁程度的患者的血清5-HT 水平明顯不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；肯定有抑郁癥患者的血清5-HT 水平低于可能有抑郁的患者和無(wú)抑郁的患者（均P＜0.05），可能有抑郁的患者低于無(wú)抑郁的患者（均P＜0.05）。見表1。

表1 3組改良乳腺癌手術(shù)患者術(shù)前1 d和術(shù)后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

表1 3組改良乳腺癌手術(shù)患者術(shù)前1 d和術(shù)后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

注：5-HT 為5-羥色胺；3 組術(shù)前1 d 比較，F(xiàn)=37.11，P＜0.000 1，3 組術(shù)后7 d 比較，F(xiàn)=34.48，P＜0.000 1；與無(wú)抑郁組比較，aP＜0.05，與可能有抑郁組比較，bP＜0.05，與肯定有抑郁組比較，cP＜0.05

組別肯定有抑郁組t值2.88 P值0.007 6可能有抑郁組3.95 0.000 3無(wú)抑郁組時(shí)間術(shù)前1 d術(shù)后7 d術(shù)前1 d術(shù)后7 d術(shù)前1 d術(shù)后7 d例數(shù)12 17 22 28 26 15血清5-HT水平110.43±12.35ab 98.65±9.65ab 126.97±15.57ac 112.47±10.36ac 153.24±16.16bc 131.53±14.05bc 4.34 0.000 1

3 討 論

本研究對(duì)乳腺癌患者采用17 項(xiàng)HAMD 進(jìn)行抑郁癥狀程度的評(píng)定，發(fā)現(xiàn)術(shù)前無(wú)重度抑郁的患者，肯定有抑郁癥的患者為12 例（20.0%），可能抑郁的患者22 例（36.7%），正常的患者26 例（43.3%），說明多數(shù)乳腺癌患者術(shù)前存在不同程度抑郁的情況，與其他研究結(jié)果一致［2，5-6］。面對(duì)患有乳腺癌這一應(yīng)激事件，56.7%的患者表現(xiàn)出不同程度的抑郁癥狀，而36.7%患者則無(wú)抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者對(duì)應(yīng)激事件的敏感性與其基因有關(guān)，經(jīng)歷應(yīng)激生活事件后那些帶有高危險(xiǎn)基因的患者更容易發(fā)生抑郁的情況［5］。乳腺癌手術(shù)患者對(duì)手術(shù)本身、術(shù)后疼痛和形體改變的擔(dān)心，更易發(fā)生抑郁［6］。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的手術(shù)方式與抑郁的發(fā)生有關(guān)，改良根治術(shù)抑郁率較保乳術(shù)高，而且在女性絕經(jīng)前后更容易產(chǎn)生情緒的改變［7］。因此選擇40～60歲接受乳腺癌根治術(shù)的患者參與本研究，以避免上述因素導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚。

本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌根治術(shù)患者手術(shù)后抑郁程度加重，患病率增加，肯定為抑郁的患者為17 例（28.3%），可能抑郁的患者28例（46.7%），無(wú)抑郁的患者15例（25.0%）。總體存在抑郁情況的患者占75.0%，提示，由于受到手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的打擊、麻醉藥物的影響、術(shù)后疼痛的刺激，盡管患者接受了術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，仍然加重了患者術(shù)后抑郁的癥狀及抑郁的患病率［8］。研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚、七氟烷以及阿片類藥物可以導(dǎo)致患者術(shù)后抑郁的發(fā)生［8-10］。同時(shí)由于乳腺癌根治術(shù)需要切除乳房，使得手術(shù)后患者的女性特征缺失，身體發(fā)生了形體的改變，自我形象的自豪感消失，對(duì)未來(lái)家庭生活和社會(huì)活動(dòng)的擔(dān)憂，易產(chǎn)生抑郁的情緒改變。

乳腺癌患者由于對(duì)后期化療、放療等治療的不良反應(yīng)和對(duì)腫瘤預(yù)后的持續(xù)擔(dān)心，加之乳腺癌患者普遍存在工作、生活壓力過大，絕經(jīng)前后的激素水平變化，導(dǎo)致患者的抑郁癥狀加重，抑郁的發(fā)病率增加［11］。因此，對(duì)于乳腺癌患者，多數(shù)存在一定程度的抑郁，而且在術(shù)后加重，應(yīng)在術(shù)前和術(shù)后對(duì)患者采取積極心理干預(yù)、完善鎮(zhèn)痛等綜合措施，盡力減輕和減少抑郁的發(fā)生［12-14］。

腫瘤伴發(fā)抑郁狀態(tài)不但直接影響乳腺癌術(shù)后的康復(fù)過程，也影響患者及其家庭的生活質(zhì)量，患者的治療依從性差，進(jìn)而影響治療效果。而且抑郁可以降低機(jī)體的免疫功能，增加乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重抑郁可發(fā)生自殺。因此對(duì)于乳腺癌患者，應(yīng)在手術(shù)治療前對(duì)其是否伴隨抑郁狀態(tài)進(jìn)行篩選和診斷，并根據(jù)抑郁程度和主要社會(huì)心理因素進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)與適當(dāng)?shù)闹委煟?］。然而，目前臨床上只能應(yīng)用抑郁評(píng)分量表來(lái)判定是否存在抑郁狀態(tài)［2，5］。但應(yīng)用抑郁評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估時(shí)存在許多不足，如耗時(shí)長(zhǎng)、患者依從性差、受影響因素多，并且存在一定的主觀性，其特異度和靈敏度有限。因此，臨床上尋找能鑒別并評(píng)估乳腺癌患者是否伴有抑郁及嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)尤為重要［15］。

5-HT 亦稱血清素，是腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)一系列生理及心理活動(dòng)，如情緒、認(rèn)知、生物周期節(jié)律等的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在抑郁的發(fā)病過程中起重要作用［16］。其可以通過血腦屏障，因此腦內(nèi)5-HT水平與5-HT的儲(chǔ)存、代謝以及血5-HT 水平有很高的一致性，因此測(cè)定血5-HT水平常被用來(lái)間接表示中樞神經(jīng)5-HT的水平［4，16］。有研究證實(shí)，抑郁患者的血5-HT水平明顯降低，采用選擇性5-HT再攝取抑制劑，可提高機(jī)體的5-HT 水平，有效改善抑郁癥狀，目前已經(jīng)作為抑郁癥患者的一線治療藥物［17］。

本研究結(jié)果提示，乳腺癌患者中，無(wú)論是術(shù)前1 d 還是術(shù)后7 d，患者的抑郁癥狀與血清5-HT 水平呈相反關(guān)系，肯定有抑郁的患者血清5-HT水平低于可能有抑郁的患者，可能有抑郁的患者低于無(wú)抑郁的患者。且隨抑郁程度的加重，血清5-HT水平逐漸降低。初步證實(shí)，血清5-HT水平與乳腺癌患者的抑郁程度具有密切的關(guān)系。

抑郁癥與5-HT 功能低下有關(guān)［4，16，18］。近年發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁癥患者在產(chǎn)后1 周內(nèi)的血清5-HT 水平顯著低于正常產(chǎn)婦［19］。本研究于術(shù)前1 d 和術(shù)后7 d 檢測(cè)乳腺癌患者血清5-HT 的水平，結(jié)果與上述研究一致。有研究結(jié)果顯示血清5-HT 水平與HAMD 總分和抑郁評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)［20］。而且近期國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，血漿游離的5-HT可以作為乳腺癌復(fù)發(fā)的早期生物標(biāo)志［21］。而且我們前期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)前抑郁可以降低術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛效果，通過術(shù)前抑郁量表和5-HT 的判定，可以實(shí)施個(gè)性化鎮(zhèn)痛，提高鎮(zhèn)痛效果［22］。因此，予以乳腺癌患者測(cè)定血清5-HT水平具有明顯的臨床意義，可以作為判斷乳腺癌患者抑郁狀況的生物學(xué)指標(biāo)，結(jié)合術(shù)前的HAMD，可以更好地評(píng)估乳腺癌患者的抑郁狀態(tài)，特別適用于無(wú)法完成HAMD 的患者。但是血清5-HT 水平是否能準(zhǔn)確反應(yīng)中樞的5-HT 水平，目前尚無(wú)定論。因此，血清5-HT 是否可以作為乳腺癌患者抑郁程度判斷的生物學(xué)標(biāo)志有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。