李新宇 尚洵杰 夏 彤 郭智霖

膠質(zhì)瘤是一種來自神經(jīng)上皮組織的腫瘤，發(fā)病率在（4.67～5.73）/10 萬人年[1]，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤[2]。膠質(zhì)瘤具有侵襲性生長和對(duì)放化療敏感性差的特性，與正常組織缺乏明顯分界，手術(shù)難以全切除。目前，膠質(zhì)瘤缺乏根治手段，在常規(guī)治療下，膠質(zhì)瘤的生存期較短，5年總體生存率約為4%[3]，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后平均生存期仍不到1.5年[4]。雖然膠質(zhì)瘤的治療已取得長足的進(jìn)步，但延長生存期仍面臨巨大挑戰(zhàn)[4]。美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)及結(jié)局項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫（Surveillance，Epidemiology and EndResultsProgram，https://seer.cancer.gov），簡稱SEER 數(shù)據(jù)庫，記錄了1975～2017年美國多種腫瘤病人的臨床信息、病理特點(diǎn)及預(yù)后。本文通過檢索SEER 數(shù)據(jù)庫，分析膠質(zhì)瘤病人預(yù)后影響因素，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 計(jì)算機(jī)檢索 通過SEER*Stat（8.3.8版本）軟件搜集SEER 數(shù)據(jù)庫2004～2015 年膠質(zhì)瘤病人資料。根據(jù)《國際腫瘤分類法》第三版（ICD-O-3：9380）的標(biāo)號(hào)，收集膠質(zhì)瘤病人的臨床數(shù)據(jù)。收錄標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為膠質(zhì)瘤；②臨床治療信息無缺失；③隨訪數(shù)據(jù)完整；④婚姻信息完整；⑤手術(shù)信息包括再次或多次手術(shù)；⑥既往無顱內(nèi)腫瘤治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①缺乏病理診斷；②死亡后確診為膠質(zhì)瘤；③生存信息未知；⑤死于其他疾病。最終納入18 523 例膠質(zhì)瘤病人的數(shù)據(jù)。

1.2 影響因素的收集①年齡，分為＜30 歲，30～60歲，＞60歲三個(gè)年齡階段；②性別，分為男性和女性；③人種，分為白人、黑人和其它人種；④放療與手術(shù)的順序，分為無放療、術(shù)后放療、術(shù)前放療以及術(shù)前術(shù)后均放療；⑤是否化療；⑥是否手術(shù)；⑦病理分級(jí)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)；⑧腫瘤大?。ㄖ睆剑譃椤? cm，2～4 cm 和≥4 cm；⑨病灶部位，分為額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦、腦干和多發(fā)病灶；⑩婚姻狀態(tài)，分為結(jié)婚、未婚、分居、喪偶。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R（4.0.2 版本）軟件進(jìn)行單因素與多因素Cox回歸分析，將單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析；使用R軟件survminer 等程序繪制生存曲線；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基本資料SEER 數(shù)據(jù)庫2004～2015 年確診并登記的膠質(zhì)瘤共58 537例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入18 523 例，其中男10 567 例，女7 956 例；年齡＜30歲2 657 例，30～60 歲8 017 例，年齡＞60 歲7 849 例；白種人占88.3%；高級(jí)別膠質(zhì)瘤15 453 例；病灶位于額葉6 487例、顳葉4 387例、頂葉2 764例，多發(fā)病灶2 680 例；化療10 915 例，未化療7 608 例；未手術(shù)4 229例，腫瘤部分切除7 443例，腫瘤全切除6 851例；術(shù)后放療9 948 例，未放療7 608 例；結(jié)婚10 817 例，離婚1 398例，單身4 689例，喪偶1 453例。

2.2 膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響因素 單因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤大小、腫瘤病理級(jí)別、性別、腫瘤部位、腫瘤切除程度、化療、放療、婚姻狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的預(yù)后相關(guān)（P＜0.05，表1），而種族與預(yù)后無關(guān)（P＞0.05，見表1）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥30歲、腫瘤直徑≥2 cm、病理級(jí)別高、腫瘤位于額葉以外部位、離婚、喪偶為膠質(zhì)瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表1），手術(shù)治療、術(shù)后放療、化療是膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05，表1）。

表1 采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析原發(fā)性人腦膠質(zhì)瘤預(yù)后影響因素

2.3 不同治療方式和婚姻狀態(tài)與膠質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系手術(shù)治療（全切除或部分切除腫瘤）、術(shù)后放療、化療均明顯延長膠質(zhì)瘤病人生存期（P＜0.05，圖1A～D）。同時(shí)，婚姻狀態(tài)為結(jié)婚的病人預(yù)后明顯好于喪偶的病人（P＜0.05，圖1E）。

圖1 生存曲線分析不同治療方式和婚姻狀態(tài)與膠質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系

3 討論

人腦膠質(zhì)瘤具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[5]。目前，手術(shù)切除仍是膠質(zhì)瘤治療的首選。但由于膠質(zhì)瘤具有較強(qiáng)的侵襲性，手術(shù)難以完全切除，常常需要輔助放療及同步化療[6，7]。目前，膠質(zhì)瘤治療效果并不令人滿意，5年總體存活率不到5%[8]。膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)率較高，并且復(fù)發(fā)可發(fā)生在術(shù)后任何時(shí)間，術(shù)后6 個(gè)月發(fā)生率達(dá)36.7%[9]。所以準(zhǔn)確評(píng)估影響膠質(zhì)瘤病人預(yù)后的影響因素非常重要，可為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。本文從SEER 數(shù)據(jù)庫檢索膠質(zhì)瘤病例，獲得了一個(gè)大樣本量數(shù)據(jù)，以進(jìn)行準(zhǔn)確和多種形式的分析，結(jié)果顯示年齡、腫瘤大小、腫瘤病理分級(jí)、手術(shù)、化療和放療、婚姻狀態(tài)是影響膠質(zhì)瘤病人的獨(dú)立預(yù)后影響因素。

本文結(jié)果顯示年齡是膠質(zhì)瘤病人重要的預(yù)后影響因素，特別對(duì)于年齡在60 歲以上的病人，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較年輕病人更高，說明隨著年齡的增長，病人的預(yù)后不良危險(xiǎn)越大。因此，臨床上，應(yīng)注意高齡病人的護(hù)理和隨訪。結(jié)合我國實(shí)際，應(yīng)注重膠質(zhì)瘤病人的早期診斷和早期治療，因?yàn)殡S著年齡的增長，病人的預(yù)后狀況會(huì)逐漸惡化。另外，本文發(fā)現(xiàn)，不同部位膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后也不一樣，其中多發(fā)病灶和腦干膠質(zhì)瘤病人預(yù)后相對(duì)較差。這可能是由于腫瘤病灶多發(fā)和腦干病灶，會(huì)明顯增加膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的難度，往往導(dǎo)致手術(shù)切除效果不理想，常導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[10]。對(duì)于這類膠質(zhì)瘤病人，及時(shí)進(jìn)行術(shù)后放療和化療可能有利于病人的預(yù)后。

手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤治療的主要手段，其中盡可能地完全切除腫瘤是治療的關(guān)鍵[11]。本文結(jié)果顯示手術(shù)治療有利于改善病人的預(yù)后，其中治療全切除的效果優(yōu)于腫瘤部分切除。這與之前的研究一致[12～14]。另有研究發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶突變型膠質(zhì)瘤病人，手術(shù)全切除率較高[14]。但對(duì)于高齡和病灶位于功能區(qū)膠質(zhì)瘤病人手術(shù)方式的選擇，目前仍然存在分歧。相關(guān)研究根據(jù)病人年齡、臨床表現(xiàn)和病灶部位分為高、中、低危三組，發(fā)現(xiàn)高危病人不適合采用激進(jìn)手術(shù)治療方式[15]。

本文結(jié)果顯示化療為膠質(zhì)瘤病人預(yù)后的保護(hù)因素?；熓悄z質(zhì)瘤治療的重要手段，特別是那些無法接受手術(shù)，放療效果不佳的病人?；熆梢詺缧g(shù)后仍然殘留的腫瘤細(xì)胞，從而盡可能的延長病人無進(jìn)展生存期及總生存期[16]。

本文通過對(duì)放療與手術(shù)順序之間的分析，結(jié)果顯示術(shù)后進(jìn)行放療是膠質(zhì)瘤病人的保護(hù)因素。這與大部分的研究相符合。但對(duì)術(shù)后放療開始的時(shí)間，目前仍有爭議，一般認(rèn)為在術(shù)后6 周內(nèi)進(jìn)行放療[17]，但也有研究認(rèn)為延遲放療對(duì)病人預(yù)后沒有影響，術(shù)后8周放療也不影響病人生存率[18]。本文分析顯示，術(shù)前放療和術(shù)前術(shù)后都進(jìn)行放療則與病人的預(yù)后沒有明顯關(guān)系，提示在臨床治療過程中，應(yīng)更加注重術(shù)后放療的時(shí)機(jī)和劑量的選擇，單純?cè)黾臃暖煷螖?shù)并不能改善病人的預(yù)后。

另外，我們通過對(duì)病人的婚姻狀態(tài)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)離婚與喪偶是膠質(zhì)瘤病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與之前的研究結(jié)果相符[19，20]。但婚姻狀態(tài)對(duì)預(yù)后影響的具體機(jī)制，目前還不清楚，可能與婚姻為病人提供精神支持與情感寄托，有助于病人在疾病治療過程中消極情況的宣泄[21]，而喪偶會(huì)增加病人的心理壓力，往往使病人出現(xiàn)消極行為和心態(tài)，不利于病人的預(yù)后[22]。因此，在臨床實(shí)踐中，除了常規(guī)治療方式，也要考慮病人的情感需要，及時(shí)解決病人心理問題。

本文也有一些局限性。首先，這是一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，降低了研究結(jié)果應(yīng)用于我國病人的臨床質(zhì)量。其次，2016 年版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類方法首次增加分子分型，標(biāo)志著分子病理學(xué)在膠質(zhì)瘤分類中發(fā)揮著越來越重要的作用。江濤等[14]研究發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶突變及染色體1p/19q 聯(lián)合缺失是膠質(zhì)瘤生存預(yù)后的影響因素。由于分子病理指導(dǎo)下的診療模式在2012 年后才逐漸推廣，目前SEER 數(shù)據(jù)庫還無法提供膠質(zhì)瘤病人的分子病理相關(guān)數(shù)據(jù)，相關(guān)指標(biāo)在診斷預(yù)后方面的作用值得進(jìn)一步研究。

總之，對(duì)原發(fā)性人腦膠質(zhì)瘤，盡可能手術(shù)全切除腫瘤，同時(shí)術(shù)后輔助放化療，能夠延長病人的生存時(shí)間。同時(shí)，臨床應(yīng)加強(qiáng)病人心理干預(yù)。