朱剛，彭一晟，楊小李，方程，李波，賀凱

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

急性胰腺炎是一種臨床常見的急腹癥，膽道結石阻塞是引發(fā)急性胰腺炎的重要原因之一[1-2]。急性膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）大多癥狀較輕，主要表現為腹痛、腹脹、嘔吐和發(fā)熱等。約20%的患者可出現一系列局部并發(fā)癥、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和器官功能衰竭（organ failure，OF），發(fā)展為急性重癥膽源性胰腺炎（acute severe biliary pancreatitis，ASBP）[3-5]，致死率高達20%～30%[6-8]。內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）為治療ABP 的首選方式，但治療的最佳時機，特別是針對ASBP，目前尚不明確?，F有兩種存在爭議的治療時機：第一種是先行保守治療，即常規(guī)禁飲食、胃腸減壓、止痛、維持水電解質平衡、營養(yǎng)支持、給予生長抑素及必要時使用抗生素等，待有明確證據顯示壺腹部存在梗阻時再行ERCP±EST，一般在入院72 h以后；另一種方式則是在保守治療的基礎上早期（入院72 h 以內）行ERCP±EST[9]。OPIE 等[10]在1901年提出的“胰膽管共同通道學說”闡明了解除膽胰管梗阻是治療ABP 和控制炎癥發(fā)展的重要策略。雖然有指南[11]指出，早期行ERCP 能改善ABP 患者的病情、降低并發(fā)癥發(fā)生率和患者死亡率，但是內鏡治療的并發(fā)癥也有10%左右，如胰腺炎惡化、十二指腸出血、穿孔等[12-13]。因此，過早的內鏡干預或許會使ASBP 病情進一步惡化。目前關于這兩種治療方式的療效及安全性說法不一，本研究對比分析早期內鏡干預和保守治療用于ASBP治療的療效及安全性，旨在為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

從Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫中檢索相關研究，檢索的最后期限為2021年2月。英文檢索詞包括：acute biliary pancreatitis、gallstone pancreatitis、endoscopic retrograde cholangiopancreatography、endoscopic sphincterotomy、conservative treatment、bile duct stones、gallstones、Meta-analysis。中文檢索詞包括：急性膽源性胰腺炎、內鏡逆行胰膽管造影術、內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術、保守治療、膽管結石、膽結石、Meta分析。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①患者：納入符合1992年亞特蘭大國際會議提出的ABP 診斷標準，并通過疾病嚴重程度評分定為重癥者，評分標準有：急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）≥8 分；Ranson 評分≥3 分；Glasgow 評分≥3 分；Osborne 標準≥3 個；②干預方式：ERCP組在保守治療的基礎上早期（72 h以內）行內鏡治療（ERCP±EST），對照組行保守治療；③文獻報道了至少一種有關ASBP的結局：死亡率、總并發(fā)癥、系統(tǒng)并發(fā)癥[器官衰竭、敗血癥、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、神經系統(tǒng)障礙等]、局部并發(fā)癥（假性囊腫發(fā)生率、胰腺壞死/膿腫、膽管炎等）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuntion syndrome，MODS）、呼吸衰竭、腹痛持續(xù)時間和住院時間；④研究設計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

排除標準：①患者被診斷為輕度ABP 的文獻；②非RCT；③重復發(fā)表及無法獲取全文的文獻。

1.3 數據提取

所有研究由3位研究人員系統(tǒng)審查。所納入的研究再由上述3位研究人員全盲和獨立提取并記錄以下數據：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設計、干預措施、樣本量、樣本的人口統(tǒng)計學特征和感興趣的結果，數據不全時，盡可能通過郵件與作者聯(lián)系以獲得。根據患者的治療方式分為ERCP組和對照組，有分歧處通過協(xié)商解決。每項研究通過改良版的Jadad評分量表[14]進行質量評估，≥4 分的文獻認為是高質量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計分析數據。將二分類變量的特定比值比（odds ratio，），連續(xù)變化的均值差（mean deviation，MD） 及其95% 置信區(qū)間（95%CI）組合起來以計算每個研究的合并值。χ2檢驗和I2統(tǒng)計量被用于評估研究間的異質性，I2≤50.0%或P≥0.1 表明研究間不存在異質性，采用固定效應模型分析；而I2>50.0%或P<0.1表明研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析。通過一次刪除一項研究并重復薈萃分析來評估任何一項研究是否對合并的估計值產生顯著影響，從而進行敏感性分析。使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻特征質量評價

在中英文數據庫中共檢索出5 113 篇相關文獻。其中，英文3 425 篇，中文1 688 篇。剔除重復文獻2 963篇，通過閱讀文獻題目或摘要排除2 131篇，仔細閱讀全文后排除9篇，最終納入10篇文獻，共806例患者（ERCP 組395 例，對照組411 例）。文獻篩選流程見圖1。文獻的基本特征及質量評價見表1。

表1 文獻特征及質量評價Table 1 Literature characteristics and quality evaluation

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結果

2.2.1 死亡率有10項研究[15-24]報道了死亡率，共計806 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.280，I2=18%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.64，95%CI：0.39～1.06，P=0.080）。見圖2。

圖2 兩組患者死亡率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of mortality between the two groups

2.2.2 總并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15，17-24]報道了總并發(fā)癥發(fā)生率，共計725例患者。異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.100，I2=41%），采用固定效應模型分析。結果顯示，ERCP 組總并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（=0.58，95%CI：0.41～0.82，P=0.002）。見圖3。

圖3 兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of total complication rate between the two groups

2.2.3 系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率有7項研究[16，19-24]報道了系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率（器官衰竭、敗血癥、DIC、神經系統(tǒng)障礙等），共計687 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.200，I2=30%），采用固定效應模型分析。結果顯示，ERCP 組系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（=0.46，95%CI：0.32～0.67，P=0.000）。見圖4。

圖4 兩組患者系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of systemic complication rate between the two groups

2.2.4 局部并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15-16，18-24]報道了局部并發(fā)癥發(fā)生率（假性囊腫、胰腺膿腫/壞死、膽管炎等），共計760 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.190，I2=28%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.70，95%CI：0.45～1.07，P=0.100）。見圖5。

圖5 兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of local complication rates between the two groups

2.2.5 MODS 發(fā)生率有3 項研究[20-21，23]報道了MODS，共計388 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.460，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者MODS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.92，95%CI：0.44～1.90，P=0.820）。見圖6。

圖6 兩組患者MODS發(fā)生率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of MODS incidence between the two groups

2.2.6 呼吸衰竭發(fā)生率有6項研究[16，20-24]報道了呼吸衰竭發(fā)生率，共計634例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.300，I2=18%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.92，95%CI：0.54～1.58，P=0.770）。見圖7。

圖7 兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of respiratory failure incidence between the two groups

2.2.7 假性囊腫發(fā)生率有5 項研究[16，18-19，22-23]報道了假性囊腫發(fā)生率，共計334 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.450，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.45，95%CI：0.19～1.08，P=0.070）。見圖8。

圖8 兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of pseudocyst incidence between the two groups

2.2.8 胰腺膿腫/壞死發(fā)生率有7 項研究[15-16，18，20-21，23-24]報道了胰腺膿腫/壞死，共計647例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.600，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（=0.68，95%CI：0.38～1.20，P=0.180）。見圖9。

圖9 兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of pancreatic abscess/necrosis incidence between the two groups

2.2.9 膽管炎發(fā)生率有2項研究[16，21]報道了膽管炎發(fā)生率，共計311 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.440，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，ERCP 組膽管炎發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（=0.11，95%CI：0.03～0.42，P=0.001）。見圖10。

圖10 兩組患者膽管炎發(fā)生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of cholangitis incidence between the two groups

2.2.10 腹痛持續(xù)時間有2 項研究[15，22]報道了患者腹痛持續(xù)時間，共計113 例患者，異質性檢驗表明各組間不存在異質性（P=0.850，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果顯示，ERCP 組腹痛持續(xù)時間明顯短于對照組（MD=-6.09，95%CI：-7.47～-4.70，P=0.000）。見圖11。

圖11 兩組患者腹痛持續(xù)時間比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of duration of abdominal pain between the two groups

2.2.11 住院時間有3 項研究[22-24]報道了住院時間，共計285例患者，異質性檢驗表明各組間存在異質性（P=0.090，I2=58%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，ERCP 組住院時間明顯短于對照組（MD=-10.15，95%CI：-13.20～-7.09，P=0.000）。見圖12。

圖12 兩組患者住院時間比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of length of stay between the two groups

2.3 敏感性及發(fā)表偏倚分析

本研究存在高異質性結局指標，對其進行敏感性分析。通過一次排除一篇文獻的方法，以檢驗相關結果的穩(wěn)定性。在排除ZHOU 等[24]的研究后，“住院時間”這個結局指標的異質性消失（P=0.860，I2=0%），再次Meta分析結果顯示：兩組患者住院時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-8.53，95%CI：-11.05～-6.01，P<0.01），表明該研究為異質性來源。經過分析發(fā)現，該項研究的樣本量和疾病嚴重程度評價方法與其他研究無明顯差異，但患者死亡率明顯低于其他研究，因而增加了患者的平均住院時間。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，只有局部并發(fā)癥和胰腺膿腫/壞死這兩項指標的漏斗圖較為對稱，其余指標可能存在偏倚。見圖13。

圖13 兩組各項指標比較的漏斗圖Fig.13 Funnel plots of comparison of various indicators between the two groups

3 討論

ASBP 是一種具有高死亡率的疾病，持續(xù)性的壺腹部高壓是導致ABP 發(fā)展為ASBP 的重要原因[25-26]。其發(fā)病機制為膽汁逆流進入胰管，激活胰腺內的胰蛋白酶，從而激活一系列炎癥因子[27]，引起SIRS、器官功能損傷，甚至是MODS，增加了患者的死亡率[4，28]。因此，盡早解除膽胰管梗阻是治療ABP的重要策略。在上世紀70年代，ERCP和EST是治療膽道和胰腺疾病的首選微創(chuàng)方式[7，11，29]。ERCP 是將內鏡經口放入十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入到膽總管內，將造影劑注入膽道使膽道顯影，通過引流膽汁、置入支架、取出堵塞的結石等解除梗阻，必要時可聯(lián)合EST等方式來解除膽道梗阻，同時也可解除壺腹部梗阻造成的高壓狀態(tài)。但ERCP具有侵入性，在治療的同時也可能帶來并發(fā)癥。有研究[13]發(fā)現，ERCP 術后并發(fā)癥發(fā)生率為9.8%，以急性胰腺炎為主，且導致了0.4%的死亡率。有指南[30-31]指出，對于伴有膽管炎或明確膽道梗阻的急性胰腺炎患者，入院早期（<48 h）應行ERCP，但對于ASBP 是否應早期行ERCP 卻仍有爭議?？紤]原因可能是：相對于ABP，ASBP 具有更嚴重的全身炎癥反應和并發(fā)癥（胰腺壞死、器官衰竭、死亡等），過早行ERCP 可能會給ASBP患者帶來不利的結局。

本研究中，與保守治療相比，早期內鏡干預可以減少ASBP患者的總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率，且明顯縮短腹痛持續(xù)時間和住院時間，但兩組患者死亡率、MODS發(fā)生率、呼吸衰竭發(fā)生率、局部并發(fā)癥發(fā)生率、假性囊腫發(fā)生率及胰腺膿腫/壞死發(fā)生率等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義。ERCP 組并發(fā)癥發(fā)生率較對照組低的原因可能為：ERCP 治療ASBP 的目的是解除膽胰管梗阻、釋放壺腹部壓力，這與ASBP的發(fā)病機制相同。因此，從理論上講，ERCP 有助于防止ASBP 的進一步發(fā)展。有研究[32]發(fā)現，早期行ERCP治療可降低ABP患者血清三酰甘油（triacylglycerol，TAG）水平。TAG 是生成非酯化脂肪酸（non-estesterified fatty acid，NEFA）的重要前體，而大量的NEFA會破壞臟器微循環(huán)，引起臟器損傷甚至衰竭[33]。另外，因持續(xù)梗阻而導致過度釋放的促炎因子及微循環(huán)的破壞會導致腸道屏障功能受損，引起細菌移位及腸源性感染，增加敗血癥的發(fā)生風險[34-35]。膽道結石阻塞引起膽汁淤積，是導致膽管炎的主要原因，而ERCP是膽管結石并發(fā)膽管炎的首選治療方案。一項大型的多中心RCT[21]研究結果顯示，早期ERCP 能明顯減少ASBP 的膽管炎發(fā)生率（P=0.015）。

Meta分析[36]結果顯示，早期內鏡治療可減少局部并發(fā)癥發(fā)生率，有助于緩解疼痛，縮短發(fā)熱時間和住院時間，減少住院費用。與該研究相比，本Meta 分析的主要優(yōu)勢在于綜合分析了早期內鏡干預對ASBP患者的影響，避免因納入輕度ABP 患者而造成結果差異，且由3名研究人員獨立進行嚴格篩選，可以更準確地納入數據。但本研究仍具有一定的限制性：總體樣本量相對較??；所納入的研究中使用了不同的評分標準來評估胰腺炎的嚴重程度，增加了數據的誤差；各研究對于保守治療的策略沒有統(tǒng)一標準。

綜上所述，早期內鏡干預可降低ASBP 患者總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率，且有助于縮短腹痛持續(xù)時間及住院時間。因此，早期內鏡干預治療ASBP是安全可行的。但本Meta分析中包含的患者人數較少，各研究間存在差異，仍需今后更多高質量、大樣本和多中心RCT 來驗證本結論的可靠性。