朱剛,彭一晟,楊小李,方程,李波,賀凱
(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,四川瀘州646000)
急性胰腺炎是一種臨床常見的急腹癥,膽道結(jié)石阻塞是引發(fā)急性胰腺炎的重要原因之一[1-2]。急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis,ABP)大多癥狀較輕,主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、嘔吐和發(fā)熱等。約20%的患者可出現(xiàn)一系列局部并發(fā)癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和器官功能衰竭(organ failure,OF),發(fā)展為急性重癥膽源性胰腺炎(acute severe biliary pancreatitis,ASBP)[3-5],致死率高達20%~30%[6-8]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)和內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy,EST)為治療ABP 的首選方式,但治療的最佳時機,特別是針對ASBP,目前尚不明確?,F(xiàn)有兩種存在爭議的治療時機:第一種是先行保守治療,即常規(guī)禁飲食、胃腸減壓、止痛、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、給予生長抑素及必要時使用抗生素等,待有明確證據(jù)顯示壺腹部存在梗阻時再行ERCP±EST,一般在入院72 h以后;另一種方式則是在保守治療的基礎(chǔ)上早期(入院72 h 以內(nèi))行ERCP±EST[9]。OPIE 等[10]在1901年提出的“胰膽管共同通道學(xué)說”闡明了解除膽胰管梗阻是治療ABP 和控制炎癥發(fā)展的重要策略。雖然有指南[11]指出,早期行ERCP 能改善ABP 患者的病情、降低并發(fā)癥發(fā)生率和患者死亡率,但是內(nèi)鏡治療的并發(fā)癥也有10%左右,如胰腺炎惡化、十二指腸出血、穿孔等[12-13]。因此,過早的內(nèi)鏡干預(yù)或許會使ASBP 病情進一步惡化。目前關(guān)于這兩種治療方式的療效及安全性說法不一,本研究對比分析早期內(nèi)鏡干預(yù)和保守治療用于ASBP治療的療效及安全性,旨在為臨床提供參考依據(jù)。
從Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)研究,檢索的最后期限為2021年2月。英文檢索詞包括:acute biliary pancreatitis、gallstone pancreatitis、endoscopic retrograde cholangiopancreatography、endoscopic sphincterotomy、conservative treatment、bile duct stones、gallstones、Meta-analysis。中文檢索詞包括:急性膽源性胰腺炎、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)、保守治療、膽管結(jié)石、膽結(jié)石、Meta分析。
納入標準:①患者:納入符合1992年亞特蘭大國際會議提出的ABP 診斷標準,并通過疾病嚴重程度評分定為重癥者,評分標準有:急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)≥8 分;Ranson 評分≥3 分;Glasgow 評分≥3 分;Osborne 標準≥3 個;②干預(yù)方式:ERCP組在保守治療的基礎(chǔ)上早期(72 h以內(nèi))行內(nèi)鏡治療(ERCP±EST),對照組行保守治療;③文獻報道了至少一種有關(guān)ASBP的結(jié)局:死亡率、總并發(fā)癥、系統(tǒng)并發(fā)癥[器官衰竭、敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等]、局部并發(fā)癥(假性囊腫發(fā)生率、胰腺壞死/膿腫、膽管炎等)、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfuntion syndrome,MODS)、呼吸衰竭、腹痛持續(xù)時間和住院時間;④研究設(shè)計:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
排除標準:①患者被診斷為輕度ABP 的文獻;②非RCT;③重復(fù)發(fā)表及無法獲取全文的文獻。
所有研究由3位研究人員系統(tǒng)審查。所納入的研究再由上述3位研究人員全盲和獨立提取并記錄以下數(shù)據(jù):第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計、干預(yù)措施、樣本量、樣本的人口統(tǒng)計學(xué)特征和感興趣的結(jié)果,數(shù)據(jù)不全時,盡可能通過郵件與作者聯(lián)系以獲得。根據(jù)患者的治療方式分為ERCP組和對照組,有分歧處通過協(xié)商解決。每項研究通過改良版的Jadad評分量表[14]進行質(zhì)量評估,≥4 分的文獻認為是高質(zhì)量研究。
選用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。將二分類變量的特定比值比(odds ratio,),連續(xù)變化的均值差(mean deviation,MD) 及其95% 置信區(qū)間(95%CI)組合起來以計算每個研究的合并值。χ2檢驗和I2統(tǒng)計量被用于評估研究間的異質(zhì)性,I2≤50.0%或P≥0.1 表明研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;而I2>50.0%或P<0.1表明研究間存在異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型分析。通過一次刪除一項研究并重復(fù)薈萃分析來評估任何一項研究是否對合并的估計值產(chǎn)生顯著影響,從而進行敏感性分析。使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
在中英文數(shù)據(jù)庫中共檢索出5 113 篇相關(guān)文獻。其中,英文3 425 篇,中文1 688 篇。剔除重復(fù)文獻2 963篇,通過閱讀文獻題目或摘要排除2 131篇,仔細閱讀全文后排除9篇,最終納入10篇文獻,共806例患者(ERCP 組395 例,對照組411 例)。文獻篩選流程見圖1。文獻的基本特征及質(zhì)量評價見表1。
表1 文獻特征及質(zhì)量評價Table 1 Literature characteristics and quality evaluation
圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening
2.2.1 死亡率有10項研究[15-24]報道了死亡率,共計806 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.280,I2=18%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者死亡率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.64,95%CI:0.39~1.06,P=0.080)。見圖2。
圖2 兩組患者死亡率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of mortality between the two groups
2.2.2 總并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15,17-24]報道了總并發(fā)癥發(fā)生率,共計725例患者。異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.100,I2=41%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,ERCP 組總并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=0.58,95%CI:0.41~0.82,P=0.002)。見圖3。
圖3 兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of total complication rate between the two groups
2.2.3 系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率有7項研究[16,19-24]報道了系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率(器官衰竭、敗血癥、DIC、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等),共計687 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.200,I2=30%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,ERCP 組系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=0.46,95%CI:0.32~0.67,P=0.000)。見圖4。
圖4 兩組患者系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of systemic complication rate between the two groups
2.2.4 局部并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15-16,18-24]報道了局部并發(fā)癥發(fā)生率(假性囊腫、胰腺膿腫/壞死、膽管炎等),共計760 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.190,I2=28%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.70,95%CI:0.45~1.07,P=0.100)。見圖5。
圖5 兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of local complication rates between the two groups
2.2.5 MODS 發(fā)生率有3 項研究[20-21,23]報道了MODS,共計388 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.460,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者MODS發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.92,95%CI:0.44~1.90,P=0.820)。見圖6。
圖6 兩組患者MODS發(fā)生率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of MODS incidence between the two groups
2.2.6 呼吸衰竭發(fā)生率有6項研究[16,20-24]報道了呼吸衰竭發(fā)生率,共計634例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.300,I2=18%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.92,95%CI:0.54~1.58,P=0.770)。見圖7。
圖7 兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of respiratory failure incidence between the two groups
2.2.7 假性囊腫發(fā)生率有5 項研究[16,18-19,22-23]報道了假性囊腫發(fā)生率,共計334 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.450,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.45,95%CI:0.19~1.08,P=0.070)。見圖8。
圖8 兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of pseudocyst incidence between the two groups
2.2.8 胰腺膿腫/壞死發(fā)生率有7 項研究[15-16,18,20-21,23-24]報道了胰腺膿腫/壞死,共計647例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.600,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.68,95%CI:0.38~1.20,P=0.180)。見圖9。
圖9 兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of pancreatic abscess/necrosis incidence between the two groups
2.2.9 膽管炎發(fā)生率有2項研究[16,21]報道了膽管炎發(fā)生率,共計311 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.440,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,ERCP 組膽管炎發(fā)生率明顯低于對照組,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=0.11,95%CI:0.03~0.42,P=0.001)。見圖10。
圖10 兩組患者膽管炎發(fā)生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of cholangitis incidence between the two groups
2.2.10 腹痛持續(xù)時間有2 項研究[15,22]報道了患者腹痛持續(xù)時間,共計113 例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性(P=0.850,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,ERCP 組腹痛持續(xù)時間明顯短于對照組(MD=-6.09,95%CI:-7.47~-4.70,P=0.000)。見圖11。
圖11 兩組患者腹痛持續(xù)時間比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of duration of abdominal pain between the two groups
2.2.11 住院時間有3 項研究[22-24]報道了住院時間,共計285例患者,異質(zhì)性檢驗表明各組間存在異質(zhì)性(P=0.090,I2=58%),采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,ERCP 組住院時間明顯短于對照組(MD=-10.15,95%CI:-13.20~-7.09,P=0.000)。見圖12。
圖12 兩組患者住院時間比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of length of stay between the two groups
本研究存在高異質(zhì)性結(jié)局指標,對其進行敏感性分析。通過一次排除一篇文獻的方法,以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。在排除ZHOU 等[24]的研究后,“住院時間”這個結(jié)局指標的異質(zhì)性消失(P=0.860,I2=0%),再次Meta分析結(jié)果顯示:兩組患者住院時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-8.53,95%CI:-11.05~-6.01,P<0.01),表明該研究為異質(zhì)性來源。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn),該項研究的樣本量和疾病嚴重程度評價方法與其他研究無明顯差異,但患者死亡率明顯低于其他研究,因而增加了患者的平均住院時間。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚,只有局部并發(fā)癥和胰腺膿腫/壞死這兩項指標的漏斗圖較為對稱,其余指標可能存在偏倚。見圖13。
圖13 兩組各項指標比較的漏斗圖Fig.13 Funnel plots of comparison of various indicators between the two groups
ASBP 是一種具有高死亡率的疾病,持續(xù)性的壺腹部高壓是導(dǎo)致ABP 發(fā)展為ASBP 的重要原因[25-26]。其發(fā)病機制為膽汁逆流進入胰管,激活胰腺內(nèi)的胰蛋白酶,從而激活一系列炎癥因子[27],引起SIRS、器官功能損傷,甚至是MODS,增加了患者的死亡率[4,28]。因此,盡早解除膽胰管梗阻是治療ABP的重要策略。在上世紀70年代,ERCP和EST是治療膽道和胰腺疾病的首選微創(chuàng)方式[7,11,29]。ERCP 是將內(nèi)鏡經(jīng)口放入十二指腸,從十二指腸乳頭逆行插入到膽總管內(nèi),將造影劑注入膽道使膽道顯影,通過引流膽汁、置入支架、取出堵塞的結(jié)石等解除梗阻,必要時可聯(lián)合EST等方式來解除膽道梗阻,同時也可解除壺腹部梗阻造成的高壓狀態(tài)。但ERCP具有侵入性,在治療的同時也可能帶來并發(fā)癥。有研究[13]發(fā)現(xiàn),ERCP 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為9.8%,以急性胰腺炎為主,且導(dǎo)致了0.4%的死亡率。有指南[30-31]指出,對于伴有膽管炎或明確膽道梗阻的急性胰腺炎患者,入院早期(<48 h)應(yīng)行ERCP,但對于ASBP 是否應(yīng)早期行ERCP 卻仍有爭議。考慮原因可能是:相對于ABP,ASBP 具有更嚴重的全身炎癥反應(yīng)和并發(fā)癥(胰腺壞死、器官衰竭、死亡等),過早行ERCP 可能會給ASBP患者帶來不利的結(jié)局。
本研究中,與保守治療相比,早期內(nèi)鏡干預(yù)可以減少ASBP患者的總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率,且明顯縮短腹痛持續(xù)時間和住院時間,但兩組患者死亡率、MODS發(fā)生率、呼吸衰竭發(fā)生率、局部并發(fā)癥發(fā)生率、假性囊腫發(fā)生率及胰腺膿腫/壞死發(fā)生率等方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。ERCP 組并發(fā)癥發(fā)生率較對照組低的原因可能為:ERCP 治療ASBP 的目的是解除膽胰管梗阻、釋放壺腹部壓力,這與ASBP的發(fā)病機制相同。因此,從理論上講,ERCP 有助于防止ASBP 的進一步發(fā)展。有研究[32]發(fā)現(xiàn),早期行ERCP治療可降低ABP患者血清三酰甘油(triacylglycerol,TAG)水平。TAG 是生成非酯化脂肪酸(non-estesterified fatty acid,NEFA)的重要前體,而大量的NEFA會破壞臟器微循環(huán),引起臟器損傷甚至衰竭[33]。另外,因持續(xù)梗阻而導(dǎo)致過度釋放的促炎因子及微循環(huán)的破壞會導(dǎo)致腸道屏障功能受損,引起細菌移位及腸源性感染,增加敗血癥的發(fā)生風(fēng)險[34-35]。膽道結(jié)石阻塞引起膽汁淤積,是導(dǎo)致膽管炎的主要原因,而ERCP是膽管結(jié)石并發(fā)膽管炎的首選治療方案。一項大型的多中心RCT[21]研究結(jié)果顯示,早期ERCP 能明顯減少ASBP 的膽管炎發(fā)生率(P=0.015)。
Meta分析[36]結(jié)果顯示,早期內(nèi)鏡治療可減少局部并發(fā)癥發(fā)生率,有助于緩解疼痛,縮短發(fā)熱時間和住院時間,減少住院費用。與該研究相比,本Meta 分析的主要優(yōu)勢在于綜合分析了早期內(nèi)鏡干預(yù)對ASBP患者的影響,避免因納入輕度ABP 患者而造成結(jié)果差異,且由3名研究人員獨立進行嚴格篩選,可以更準確地納入數(shù)據(jù)。但本研究仍具有一定的限制性:總體樣本量相對較?。凰{入的研究中使用了不同的評分標準來評估胰腺炎的嚴重程度,增加了數(shù)據(jù)的誤差;各研究對于保守治療的策略沒有統(tǒng)一標準。
綜上所述,早期內(nèi)鏡干預(yù)可降低ASBP 患者總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率,且有助于縮短腹痛持續(xù)時間及住院時間。因此,早期內(nèi)鏡干預(yù)治療ASBP是安全可行的。但本Meta分析中包含的患者人數(shù)較少,各研究間存在差異,仍需今后更多高質(zhì)量、大樣本和多中心RCT 來驗證本結(jié)論的可靠性。