朱剛，彭一晟，楊小李，方程，李波，賀凱

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

急性胰腺炎是一種臨床常見的急腹癥，膽道結(jié)石阻塞是引發(fā)急性胰腺炎的重要原因之一[1-2]。急性膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）大多癥狀較輕，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、嘔吐和發(fā)熱等。約20%的患者可出現(xiàn)一系列局部并發(fā)癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和器官功能衰竭（organ failure，OF），發(fā)展為急性重癥膽源性胰腺炎（acute severe biliary pancreatitis，ASBP）[3-5]，致死率高達20%～30%[6-8]。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）為治療ABP 的首選方式，但治療的最佳時機，特別是針對ASBP，目前尚不明確?，F(xiàn)有兩種存在爭議的治療時機：第一種是先行保守治療，即常規(guī)禁飲食、胃腸減壓、止痛、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、給予生長抑素及必要時使用抗生素等，待有明確證據(jù)顯示壺腹部存在梗阻時再行ERCP±EST，一般在入院72 h以后；另一種方式則是在保守治療的基礎(chǔ)上早期（入院72 h 以內(nèi)）行ERCP±EST[9]。OPIE 等[10]在1901年提出的“胰膽管共同通道學(xué)說”闡明了解除膽胰管梗阻是治療ABP 和控制炎癥發(fā)展的重要策略。雖然有指南[11]指出，早期行ERCP 能改善ABP 患者的病情、降低并發(fā)癥發(fā)生率和患者死亡率，但是內(nèi)鏡治療的并發(fā)癥也有10%左右，如胰腺炎惡化、十二指腸出血、穿孔等[12-13]。因此，過早的內(nèi)鏡干預(yù)或許會使ASBP 病情進一步惡化。目前關(guān)于這兩種治療方式的療效及安全性說法不一，本研究對比分析早期內(nèi)鏡干預(yù)和保守治療用于ASBP治療的療效及安全性，旨在為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

從Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)研究，檢索的最后期限為2021年2月。英文檢索詞包括：acute biliary pancreatitis、gallstone pancreatitis、endoscopic retrograde cholangiopancreatography、endoscopic sphincterotomy、conservative treatment、bile duct stones、gallstones、Meta-analysis。中文檢索詞包括：急性膽源性胰腺炎、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)、保守治療、膽管結(jié)石、膽結(jié)石、Meta分析。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①患者：納入符合1992年亞特蘭大國際會議提出的ABP 診斷標準，并通過疾病嚴重程度評分定為重癥者，評分標準有：急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）≥8 分；Ranson 評分≥3 分；Glasgow 評分≥3 分；Osborne 標準≥3 個；②干預(yù)方式：ERCP組在保守治療的基礎(chǔ)上早期（72 h以內(nèi)）行內(nèi)鏡治療（ERCP±EST），對照組行保守治療；③文獻報道了至少一種有關(guān)ASBP的結(jié)局：死亡率、總并發(fā)癥、系統(tǒng)并發(fā)癥[器官衰竭、敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等]、局部并發(fā)癥（假性囊腫發(fā)生率、胰腺壞死/膿腫、膽管炎等）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfuntion syndrome，MODS）、呼吸衰竭、腹痛持續(xù)時間和住院時間；④研究設(shè)計：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

排除標準：①患者被診斷為輕度ABP 的文獻；②非RCT；③重復(fù)發(fā)表及無法獲取全文的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取

所有研究由3位研究人員系統(tǒng)審查。所納入的研究再由上述3位研究人員全盲和獨立提取并記錄以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計、干預(yù)措施、樣本量、樣本的人口統(tǒng)計學(xué)特征和感興趣的結(jié)果，數(shù)據(jù)不全時，盡可能通過郵件與作者聯(lián)系以獲得。根據(jù)患者的治療方式分為ERCP組和對照組，有分歧處通過協(xié)商解決。每項研究通過改良版的Jadad評分量表[14]進行質(zhì)量評估，≥4 分的文獻認為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。將二分類變量的特定比值比（odds ratio，），連續(xù)變化的均值差（mean deviation，MD） 及其95% 置信區(qū)間（95%CI）組合起來以計算每個研究的合并值。χ2檢驗和I2統(tǒng)計量被用于評估研究間的異質(zhì)性，I2≤50.0%或P≥0.1 表明研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；而I2>50.0%或P<0.1表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。通過一次刪除一項研究并重復(fù)薈萃分析來評估任何一項研究是否對合并的估計值產(chǎn)生顯著影響，從而進行敏感性分析。使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻特征質(zhì)量評價

在中英文數(shù)據(jù)庫中共檢索出5 113 篇相關(guān)文獻。其中，英文3 425 篇，中文1 688 篇。剔除重復(fù)文獻2 963篇，通過閱讀文獻題目或摘要排除2 131篇，仔細閱讀全文后排除9篇，最終納入10篇文獻，共806例患者（ERCP 組395 例，對照組411 例）。文獻篩選流程見圖1。文獻的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 文獻特征及質(zhì)量評價Table 1 Literature characteristics and quality evaluation

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 死亡率有10項研究[15-24]報道了死亡率，共計806 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.280，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.64，95%CI：0.39～1.06，P=0.080）。見圖2。

圖2 兩組患者死亡率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of mortality between the two groups

2.2.2 總并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15，17-24]報道了總并發(fā)癥發(fā)生率，共計725例患者。異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.100，I2=41%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERCP 組總并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.58，95%CI：0.41～0.82，P=0.002）。見圖3。

圖3 兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of total complication rate between the two groups

2.2.3 系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率有7項研究[16，19-24]報道了系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率（器官衰竭、敗血癥、DIC、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等），共計687 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.200，I2=30%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERCP 組系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.46，95%CI：0.32～0.67，P=0.000）。見圖4。

圖4 兩組患者系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of systemic complication rate between the two groups

2.2.4 局部并發(fā)癥發(fā)生率有9項研究[15-16，18-24]報道了局部并發(fā)癥發(fā)生率（假性囊腫、胰腺膿腫/壞死、膽管炎等），共計760 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.190，I2=28%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.70，95%CI：0.45～1.07，P=0.100）。見圖5。

圖5 兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生率比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of local complication rates between the two groups

2.2.5 MODS 發(fā)生率有3 項研究[20-21，23]報道了MODS，共計388 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.460，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者MODS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.92，95%CI：0.44～1.90，P=0.820）。見圖6。

圖6 兩組患者MODS發(fā)生率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of MODS incidence between the two groups

2.2.6 呼吸衰竭發(fā)生率有6項研究[16，20-24]報道了呼吸衰竭發(fā)生率，共計634例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.300，I2=18%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.92，95%CI：0.54～1.58，P=0.770）。見圖7。

圖7 兩組患者呼吸衰竭發(fā)生率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of respiratory failure incidence between the two groups

2.2.7 假性囊腫發(fā)生率有5 項研究[16，18-19，22-23]報道了假性囊腫發(fā)生率，共計334 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.450，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.45，95%CI：0.19～1.08，P=0.070）。見圖8。

圖8 兩組患者假性囊腫發(fā)生率比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of pseudocyst incidence between the two groups

2.2.8 胰腺膿腫/壞死發(fā)生率有7 項研究[15-16，18，20-21，23-24]報道了胰腺膿腫/壞死，共計647例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.600，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.68，95%CI：0.38～1.20，P=0.180）。見圖9。

圖9 兩組患者胰腺膿腫/壞死發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of pancreatic abscess/necrosis incidence between the two groups

2.2.9 膽管炎發(fā)生率有2項研究[16，21]報道了膽管炎發(fā)生率，共計311 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.440，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERCP 組膽管炎發(fā)生率明顯低于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.11，95%CI：0.03～0.42，P=0.001）。見圖10。

圖10 兩組患者膽管炎發(fā)生率比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of cholangitis incidence between the two groups

2.2.10 腹痛持續(xù)時間有2 項研究[15，22]報道了患者腹痛持續(xù)時間，共計113 例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間不存在異質(zhì)性（P=0.850，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERCP 組腹痛持續(xù)時間明顯短于對照組（MD=-6.09，95%CI：-7.47～-4.70，P=0.000）。見圖11。

圖11 兩組患者腹痛持續(xù)時間比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of duration of abdominal pain between the two groups

2.2.11 住院時間有3 項研究[22-24]報道了住院時間，共計285例患者，異質(zhì)性檢驗表明各組間存在異質(zhì)性（P=0.090，I2=58%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERCP 組住院時間明顯短于對照組（MD=-10.15，95%CI：-13.20～-7.09，P=0.000）。見圖12。

圖12 兩組患者住院時間比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of length of stay between the two groups

2.3 敏感性及發(fā)表偏倚分析

本研究存在高異質(zhì)性結(jié)局指標，對其進行敏感性分析。通過一次排除一篇文獻的方法，以檢驗相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。在排除ZHOU 等[24]的研究后，“住院時間”這個結(jié)局指標的異質(zhì)性消失（P=0.860，I2=0%），再次Meta分析結(jié)果顯示：兩組患者住院時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-8.53，95%CI：-11.05～-6.01，P<0.01），表明該研究為異質(zhì)性來源。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，該項研究的樣本量和疾病嚴重程度評價方法與其他研究無明顯差異，但患者死亡率明顯低于其他研究，因而增加了患者的平均住院時間。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，只有局部并發(fā)癥和胰腺膿腫/壞死這兩項指標的漏斗圖較為對稱，其余指標可能存在偏倚。見圖13。

圖13 兩組各項指標比較的漏斗圖Fig.13 Funnel plots of comparison of various indicators between the two groups

3 討論

ASBP 是一種具有高死亡率的疾病，持續(xù)性的壺腹部高壓是導(dǎo)致ABP 發(fā)展為ASBP 的重要原因[25-26]。其發(fā)病機制為膽汁逆流進入胰管，激活胰腺內(nèi)的胰蛋白酶，從而激活一系列炎癥因子[27]，引起SIRS、器官功能損傷，甚至是MODS，增加了患者的死亡率[4，28]。因此，盡早解除膽胰管梗阻是治療ABP的重要策略。在上世紀70年代，ERCP和EST是治療膽道和胰腺疾病的首選微創(chuàng)方式[7，11，29]。ERCP 是將內(nèi)鏡經(jīng)口放入十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入到膽總管內(nèi)，將造影劑注入膽道使膽道顯影，通過引流膽汁、置入支架、取出堵塞的結(jié)石等解除梗阻，必要時可聯(lián)合EST等方式來解除膽道梗阻，同時也可解除壺腹部梗阻造成的高壓狀態(tài)。但ERCP具有侵入性，在治療的同時也可能帶來并發(fā)癥。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，ERCP 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為9.8%，以急性胰腺炎為主，且導(dǎo)致了0.4%的死亡率。有指南[30-31]指出，對于伴有膽管炎或明確膽道梗阻的急性胰腺炎患者，入院早期（<48 h）應(yīng)行ERCP，但對于ASBP 是否應(yīng)早期行ERCP 卻仍有爭議。考慮原因可能是：相對于ABP，ASBP 具有更嚴重的全身炎癥反應(yīng)和并發(fā)癥（胰腺壞死、器官衰竭、死亡等），過早行ERCP 可能會給ASBP患者帶來不利的結(jié)局。

本研究中，與保守治療相比，早期內(nèi)鏡干預(yù)可以減少ASBP患者的總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率，且明顯縮短腹痛持續(xù)時間和住院時間，但兩組患者死亡率、MODS發(fā)生率、呼吸衰竭發(fā)生率、局部并發(fā)癥發(fā)生率、假性囊腫發(fā)生率及胰腺膿腫/壞死發(fā)生率等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。ERCP 組并發(fā)癥發(fā)生率較對照組低的原因可能為：ERCP 治療ASBP 的目的是解除膽胰管梗阻、釋放壺腹部壓力，這與ASBP的發(fā)病機制相同。因此，從理論上講，ERCP 有助于防止ASBP 的進一步發(fā)展。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，早期行ERCP治療可降低ABP患者血清三酰甘油（triacylglycerol，TAG）水平。TAG 是生成非酯化脂肪酸（non-estesterified fatty acid，NEFA）的重要前體，而大量的NEFA會破壞臟器微循環(huán)，引起臟器損傷甚至衰竭[33]。另外，因持續(xù)梗阻而導(dǎo)致過度釋放的促炎因子及微循環(huán)的破壞會導(dǎo)致腸道屏障功能受損，引起細菌移位及腸源性感染，增加敗血癥的發(fā)生風(fēng)險[34-35]。膽道結(jié)石阻塞引起膽汁淤積，是導(dǎo)致膽管炎的主要原因，而ERCP是膽管結(jié)石并發(fā)膽管炎的首選治療方案。一項大型的多中心RCT[21]研究結(jié)果顯示，早期ERCP 能明顯減少ASBP 的膽管炎發(fā)生率（P=0.015）。

Meta分析[36]結(jié)果顯示，早期內(nèi)鏡治療可減少局部并發(fā)癥發(fā)生率，有助于緩解疼痛，縮短發(fā)熱時間和住院時間，減少住院費用。與該研究相比，本Meta 分析的主要優(yōu)勢在于綜合分析了早期內(nèi)鏡干預(yù)對ASBP患者的影響，避免因納入輕度ABP 患者而造成結(jié)果差異，且由3名研究人員獨立進行嚴格篩選，可以更準確地納入數(shù)據(jù)。但本研究仍具有一定的限制性：總體樣本量相對較?。凰{入的研究中使用了不同的評分標準來評估胰腺炎的嚴重程度，增加了數(shù)據(jù)的誤差；各研究對于保守治療的策略沒有統(tǒng)一標準。

綜上所述，早期內(nèi)鏡干預(yù)可降低ASBP 患者總并發(fā)癥發(fā)生率、系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率及膽管炎發(fā)生率，且有助于縮短腹痛持續(xù)時間及住院時間。因此，早期內(nèi)鏡干預(yù)治療ASBP是安全可行的。但本Meta分析中包含的患者人數(shù)較少，各研究間存在差異，仍需今后更多高質(zhì)量、大樣本和多中心RCT 來驗證本結(jié)論的可靠性。