鄺國超，李敏，姜敏

珠海高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院婦科，廣東 珠海 519085

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的疾病之一，主要是由于內(nèi)分泌、代謝異常等因素所致，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性無排卵、高雄激素血癥等表現(xiàn)，是引起女性不孕的重要因素，對(duì)患者的身心健康、家庭關(guān)系等均可帶來諸多不良影響[1]。積極的促排卵是PCOS 患者的主要治療手段?？肆_米芬是一種人工合成的非甾體制劑，具有較強(qiáng)的抗雌激素效應(yīng)，有助于促進(jìn)卵泡生長，但長期服藥所帶來的不良反應(yīng)也較多，部分患者治療依從性較差[2-3]。黃連素是一種傳統(tǒng)的中藥制劑，既往多用于抗菌治療，近年來有報(bào)道其還具有降糖、降脂、改善胰島素抵抗等作用[4]。眾所周知，PCOS 的發(fā)生和胰島素抵抗之間關(guān)系密切，是導(dǎo)致患者內(nèi)分泌紊亂的重要環(huán)節(jié)。因此，本研究旨在觀察黃連素聯(lián)合克羅米芬治療PCOS 所致不孕癥的療效，并探討其對(duì)患者胰島素抵抗?fàn)顩r、性激素水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇珠海高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院婦科2018年10月至2020年1月收治的90例PCOS 合并不孕患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合下述3項(xiàng)中其中2項(xiàng)則可確診：a、高雄激素樣臨床癥狀表現(xiàn)，或確診為高雄激素血癥；b、超聲檢查顯示無排卵或者稀發(fā)排卵；c、超聲檢查顯示雙側(cè)或單側(cè)的卵巢有12 個(gè)直徑2～9 mm 大小的卵泡，和(或)卵巢體積>10 mL；②配偶精子質(zhì)量正常，夫妻性生活1 年以上仍未受孕；③輸卵管造影檢查顯示至少有一側(cè)輸卵管通暢；④年齡20～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并庫欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生等疾病，或者合并對(duì)雄激素分泌有影響的腫瘤；②子宮、卵巢形態(tài)異常；③合并糖尿病、甲狀腺疾病等其余內(nèi)分泌疾病；④合并其余子宮疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等；⑤由其余器質(zhì)性疾病所致的不孕；⑥卵巢早衰；⑦合并有重大軀體疾??；⑧精神異常；⑨近3個(gè)月內(nèi)使用過激素類藥物。按照隨機(jī)數(shù)表法將90例患者分為觀察組和對(duì)照組各45例，兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予克羅米芬[規(guī)格50 mg，廠家：MEDOCHEMIE LTD (塞浦路斯)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140688]治療，在月經(jīng)周期第5 天開始口服，50 mg/次，1 次/d，連續(xù)服用5 d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合黃連素片(規(guī)格100 mg，廠家：成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020726)治療，300 mg/次，3 次/d，連續(xù)服用14 d。兩組患者均以1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)治療3 個(gè)療程后比較兩組患者的臨床療效。根據(jù)文獻(xiàn)[6]評(píng)價(jià)，顯效：患者多毛、痤瘡、月經(jīng)稀少等癥狀基本消失，基礎(chǔ)體溫(BBT)顯示雙相；有效：患者患者多毛、痤瘡等癥狀有所改善，但月經(jīng)量仍較少，BBT 顯示雙相；無效：經(jīng)過治療后，患者臨床癥狀、體征、月經(jīng)情況等均無明顯變化，或病情加重；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組患者治療前及治療3個(gè)療程后的胰島素抵抗。分別記錄兩組患者空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FBG)的表達(dá)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，公式為=FINS×FBG/22.50。(3)比較兩組患者治療前后的血清性激素水平。采集治療前、治療3個(gè)療程后月經(jīng)期3～5 d的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min的速度離心20 min，分離血清儲(chǔ)存于-80℃的冷凍箱中，檢測黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、LH/FSH、睪酮(T)水平的表達(dá)，均選擇羅氏電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀E170 型。(4)比較兩組患者治療前后的泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度。治療前、治療3 個(gè)療程后，采用陰道B超檢測兩組患者卵泡期(約月經(jīng)周期第10 d)卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度的變化。(5)比較兩組患者停藥后6個(gè)月的妊娠情況。(6)比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的77.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較 與治療前比較，兩組患者治療后的FINS、FBG、HOMA-IR指標(biāo)均明顯降低，且觀察組患者較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

表3 兩組患者治療前后的胰島素抵抗比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后的血清LH、LH/FSH、T水平均明顯降低，且觀察組較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

表4 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度比較 和治療前比較，兩組患者治療后的卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度均得到明顯增加，且觀察組較對(duì)照組增加更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度比較(，mm)

表5 兩組患者治療前后的卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度比較(，mm)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.5 兩組患者的妊娠情況比較 治療后隨訪6 個(gè)月，觀察組患者的妊娠率為40.0%，明顯高于對(duì)照組的20.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.286，P=0.038<0.05)，見表6。

表6 兩組患者的妊娠情況比較(例)

2.6 兩組患者的用藥安全性評(píng)價(jià) 觀察組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.89%和6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.155，P=0.694>0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

PCOS 是造成女性排卵障礙性不孕的重要危險(xiǎn)因素之一。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，在臨床不孕不育患者中有5%～10%的患者是由于PCOS 所致，且近年來比例呈現(xiàn)著不斷增長趨勢[7-8]。PCOS 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前有研究多認(rèn)為，高雄激素是導(dǎo)致PCOS 發(fā)病的關(guān)鍵原因，高水平的雄激素對(duì)內(nèi)臟脂肪的分解可產(chǎn)生刺激作用，促使胰島β細(xì)胞釋放胰島素，誘發(fā)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，而隨著胰島素水平的升高，可直接在卵巢、腎上腺等部位發(fā)揮直接作用，促使雄激素含量釋放，各因素之間相互影響，共同導(dǎo)致患者出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象，從而誘發(fā)PCOS[9-10]。

克羅米芬是治療PCOS 患者的常用藥物之一，其促排卵作用主要是通過在下丘腦-垂體發(fā)揮作用而產(chǎn)生，并與雌激素結(jié)合受體產(chǎn)生競爭作用，干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋途徑，從而治療PCOS。但也有顯示，約有20%的PCOS患者具有克羅米芬抵抗現(xiàn)象，難以獲得滿意的療效[11]。黃連素是種由黃連根莖中所分離出的一種具有生物活性的生物堿，又被稱作是小檗堿。既往的研究已證實(shí)其具有抗菌、抗炎、抗氧化等作用，近年來的報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，黃連素在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病中也有著重要的藥理活性[12-13]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃連素有助于調(diào)節(jié)妊娠期糖尿病大鼠的胰島素抵抗問題，主要機(jī)制和減少肝臟組織釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、調(diào)節(jié)血脂、抗炎等途徑相關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合黃連素治療的患者胰島素抵抗、血清性激素水平的改善程度更明顯，且治療后卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度得到明顯增加，臨床療效總有效率高達(dá)93.33%，明顯優(yōu)于僅使用克羅米芬治療的患者。分析作用機(jī)制如下，①黃連素對(duì)瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸等物質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用，可改善患者脂質(zhì)紊亂現(xiàn)象，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，且黃連素對(duì)具有單磷酸腺苷活性的蛋白激酶還可產(chǎn)生激活作用，可有效降低血糖，改善胰島素抵抗現(xiàn)象；賴思雅等[15]實(shí)驗(yàn)也顯示，黃連素可通過調(diào)脂、降糖、抗炎等途徑對(duì)PCOS胰島素抵抗患者起到治療作用。②在有效改善患者胰島素抵抗情況后，有助于減少高胰島素水平對(duì)卵巢、腎上腺軸的刺激，從而減少雄激素水平的釋放，緩解PCOS患者的高雄激素樣表現(xiàn)，糾正內(nèi)分泌紊亂，繼而進(jìn)一步調(diào)節(jié)血清性激素水平，改善卵泡功能，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。此外，本研究通過對(duì)兩組患者的隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合黃連素治療的患者停藥后6 個(gè)月的妊娠率為40.00%，明顯高于單獨(dú)使用克羅米芬患者的20.00%，也進(jìn)一步顯示出聯(lián)合黃連素治療在積極改善患者胰島素抵抗、內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象后，有助于提高患者妊娠率。且治療期間患者的不良反應(yīng)也未明顯增加，也顯示出該方案具有較高的應(yīng)用安全性。但由于時(shí)間限制，未能持續(xù)觀察更遠(yuǎn)期的妊娠情況，后續(xù)有待進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間來驗(yàn)證本結(jié)論。

綜上所述，黃連素聯(lián)合克羅米芬治療PCOS 所致不孕癥患者的療效明顯，其可有效改善胰島素抵抗?fàn)顩r、血清性激素水平，提高妊娠率，且安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。