賈永飛，賈永苗，楊桃妮

寶雞高新醫(yī)院兒科，陜西 寶雞 721000

注意力缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)屬于學(xué)齡期、兒童期常見(jiàn)行為障礙，發(fā)病率為3%～10%，我國(guó)兒童發(fā)病率達(dá)6.26%，男孩發(fā)病率高于女孩[1]。ADHD患兒智力正常，但易出現(xiàn)情緒、行為等多方面障礙，其典型表現(xiàn)包括注意力無(wú)法集中、情緒易沖動(dòng)等。ADHD對(duì)患兒人際交往、學(xué)習(xí)生活有一定影響，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)需及時(shí)予以治療。藥物干預(yù)在ADHD治療中具有良好應(yīng)用效果，中樞興奮劑臨床應(yīng)用較多，常見(jiàn)藥物如哌甲酯、控釋片等均有顯著改善患兒癥狀的效果[2]。但隨著近年來(lái)中樞興奮劑的研究不斷深入，此類(lèi)藥物在治療ADHD患兒存在的局限性逐漸受到重視，如服藥后部分患兒抽動(dòng)癥狀加重、出現(xiàn)失眠等[3]。托莫西汀屬于一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，相比中樞興奮劑無(wú)成癮性，毒副作用低，近年來(lái)在臨床應(yīng)用中廣受認(rèn)可[4]。白介素-6(IL-6)在多種心腦血管疾病、感染性疾病的發(fā)展過(guò)程中均有參與，相關(guān)研究認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)改變直接參與了ADHD發(fā)生、發(fā)展，如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5-HTT)的合成、再攝取等，是穩(wěn)定神經(jīng)功能重要物質(zhì)，而IL-6 對(duì)5-HTT合成/代謝有直接影響，其可能也參與了ADHD的發(fā)生、發(fā)展[5]。本研究旨在觀察托莫西汀治療ADHD患兒的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019 年1 月至2021 年1 月在寶雞高新醫(yī)院接受治療的70 例ADHD 患兒納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患兒符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[6]內(nèi)相關(guān)ADHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)首次發(fā)病，智商正常；(3)無(wú)藥物過(guò)敏史；(4)治療前未接受其他中樞興奮劑治療；(5)患兒父母對(duì)此次研究知情，已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝功能損害、心功能不全；(2)未堅(jiān)持整個(gè)療程；(3)合并抑郁、躁狂。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為哌甲酯組和托莫西汀組，每組35 例，見(jiàn)表1。兩組患兒的病程、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，]

1.2 治療方法

1.2.1 哌甲酯組 該組患兒給予哌甲酯治療，藥物自蘇州第壹制藥有限公司購(gòu)買(mǎi)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023102，周次劑量9 mg·次-1·d-1，指導(dǎo)患兒于每次早餐后服藥，后續(xù)酌情每周增/減藥量。每周調(diào)整一次，每次調(diào)整9 mg，單日最大劑量限制在40 mg以?xún)?nèi)，持續(xù)治療8周。

1.2.2 托莫西汀組 該組患兒給予托莫西汀治療[藥物購(gòu)自北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173264]，首次治療前3 d每日按照0.5 mg/kg給藥，3 d后酌情給藥，每次調(diào)整0.2 mg/kg，直至達(dá)到理想給藥量1.2 mg/kg，囑咐患兒早晚分服，持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)血清IL-6 水平：于患兒治療前、治療后1周、4周、8周采集兩組患兒空腹外周靜脈血3 mL，常規(guī)離心后獲得血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清IL-6 水平；(2)注意力缺陷/多動(dòng)障礙情況：采用ADHD 父母評(píng)定量表第4 版本[7](ADHDRS-Ⅳ)對(duì)患兒治療前、治療后(完成療程)的注意力缺陷/多動(dòng)障礙情況進(jìn)行評(píng)估，涵蓋注意力缺陷分量表及多動(dòng)/沖動(dòng)分量表，各有9 個(gè)條目，評(píng)分越高則患兒病情越嚴(yán)重；(3)認(rèn)知功能：借助韋氏兒童智力量表(C-WISC)[8]評(píng)估兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能，取此量表內(nèi)不分心因子(C因子)進(jìn)行評(píng)估，涉及數(shù)字廣度、編碼、算數(shù)，所獲分值與患兒認(rèn)知功能正相關(guān)；(4)毒副反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)給藥期間兩組患兒的食欲下降、失眠、惡心等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較 治療前兩組患兒的血清IL-6 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1周、第4周、第8周，兩組患兒的血清IL-6水平較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較(，pg/mL)

表2 兩組患兒治療前后的血清IL-6水平比較(，pg/mL)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.2 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評(píng)分比較 治療前兩組患兒的注意力缺陷評(píng)分、多動(dòng)/沖動(dòng)評(píng)分、ADHDRS-Ⅳ總分比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒的注意力缺陷評(píng)分、多動(dòng)/沖動(dòng)評(píng)分、ADHDRS-Ⅳ總分均下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但托莫西汀組三項(xiàng)評(píng)分與哌甲酯組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評(píng)分比較(，分)

表3 兩組患兒治療前后的ADHDRS-Ⅳ評(píng)分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.3 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前兩組患兒的各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒的各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患兒的C因子、算數(shù)、數(shù)字廣度、編碼評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較(，分)

表4 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能評(píng)分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 兩組患兒給藥期間的毒副反應(yīng)比較 托莫西汀組患兒給藥期間的毒副反應(yīng)總發(fā)生率為5.71%，明顯低于哌甲酯組的22.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒的毒副反應(yīng)比較(例)

3 討論

ADHD可影響患兒的日常學(xué)習(xí)生活，未得到有效干預(yù)可進(jìn)一步延續(xù)至青少年甚至成年階段，及早給予ADHD患兒有效治療、減輕疾病影響是ADHD治療的關(guān)鍵。本病具體病因尚未明確，猜測(cè)其與遺傳、家庭環(huán)境、腦功能異常等多種因素有關(guān)[9]。臨床治療方法中常見(jiàn)包括藥物治療、行為療法等，行為治療針對(duì)部分患兒可起到一定治療效果，但大部分患兒仍需給予藥物治療[10]。

中樞興奮劑是目前ADHD 治療中應(yīng)用較多的一類(lèi)藥物，哌甲酯屬于中樞興奮劑中應(yīng)用較多的一種。哌甲酯可通過(guò)阻斷單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，提高患兒神經(jīng)突觸間隙多巴胺濃度促使大腦興奮度提高，起到解除疲勞、提高注意力的效果[11]。此外，本品可在一定程度上激活大腦，修復(fù)神經(jīng)損傷，有效治療ADHD。不過(guò)，本品也存在一定應(yīng)用局限，比如興奮神經(jīng)后易致失眠、食欲降低、頭痛等。托莫西汀是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可與神經(jīng)突觸前膜的攝取運(yùn)轉(zhuǎn)體結(jié)合，提高去甲腎上腺素水平，從而改善患兒的多動(dòng)/注意缺陷癥狀[12]。本品對(duì)比哌甲酯，僅對(duì)患兒的去甲腎上腺素水平有影響，不會(huì)引起多巴胺濃度上升，用藥后藥物毒副作用更小[13]。

ADHD患兒伴不同程度中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害，而此種損害可影響該區(qū)域支配的相應(yīng)認(rèn)知功能[14]。本研究結(jié)果顯示，托莫西汀與哌甲酯組患兒治療后各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分均有顯著改善，且組間各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明托莫西汀在改善患兒認(rèn)知功能方面與一線(xiàn)藥物哌甲酯基本相當(dāng)。而在ADHDRS-Ⅳ評(píng)分的比較中，托莫西汀組治療后注意力缺陷評(píng)分、多動(dòng)/沖動(dòng)評(píng)分、ADHDRS-Ⅳ總分均與哌甲酯組水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，也進(jìn)一步證實(shí)托莫西汀在ADHD 治療中具有良好效果。但是托莫西汀組患兒的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于哌甲酯組，表明托莫西汀療效不會(huì)弱于哌甲酯太多的同時(shí)，其毒副作用更小，具有更高安全性。

IL-6為一種促炎因子，有多種生物活性，參與了T細(xì)胞、B 細(xì)胞分化，一般由巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞生成，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中扮演重要角色；IL-6 濃度過(guò)高時(shí)可直接影響神經(jīng)再生，其參與了神經(jīng)發(fā)生及髓鞘形成；IL-6表達(dá)上調(diào)也將導(dǎo)致大腦內(nèi)多巴胺與去甲腎上腺素水平失衡，IL-6與γ-氨基丁酸、5-HTT、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)也均參與了神經(jīng)功能的穩(wěn)定調(diào)控，IL-6對(duì)此類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝均有影響[15]；此外，IL-6持續(xù)高水平可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，導(dǎo)致更多細(xì)胞因子、自由基釋放，造成一系列神經(jīng)毒性反應(yīng)，影響神經(jīng)可塑性并限制神經(jīng)細(xì)胞增殖，從而對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)造成影響，導(dǎo)致患兒注意力下降[16]；IL-6 也可能誘發(fā)神經(jīng)元病變，誘使神經(jīng)纖維纏繞，且可對(duì)局部中樞神經(jīng)元細(xì)胞的氧攝取造成影響，促使神經(jīng)元細(xì)胞受損[17]?？傊?，多項(xiàng)研究表明IL-6可能是ADHD發(fā)生、發(fā)展的參與因素之一[16]。祁娜等[18]對(duì)ADHD 患兒的血清IL-6 進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADHD 患兒與非ADHD 患兒對(duì)比，其血清IL-6 水平明顯更高，不同病情嚴(yán)重程度的ADHD患兒IL-6存明顯差異，病情越嚴(yán)重血清IL-6 水平越高。本研究中兩組患兒治療后血清IL-6 水平明顯低于治療前，證實(shí)了IL-6 可能是ADHD發(fā)生的參與因子。

綜上所述，ADHD接受托莫西汀治療可顯著降低患兒血清IL-6 水平，改善其注意力缺陷/多動(dòng)障礙癥狀，提高認(rèn)知功能，且毒副作用小，可為ADHD治療的首選藥。