李 燕,孟 瑤,王小川,宋子楊,王 謙,張 萌,郭志行,張勝男,王瑞麗,王曉玲*

(1 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450018；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100045；3 山西省兒童醫(yī)院藥學(xué)部,太原 030000)

新生兒是指從出生到28天的嬰兒。根據(jù)出生胎齡，新生兒可以分為早產(chǎn)兒(出生胎齡<37周)、足月兒(出生胎齡37～41周)和過期產(chǎn)兒(出生胎齡≥42周)[1]。不同胎齡新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)差異，加劇了日常疾病診療的復(fù)雜程度。目前，新生兒用藥尚無確切定義，一般認(rèn)為是有新生兒藥動(dòng)學(xué)和藥物毒理學(xué)研究基礎(chǔ)，并經(jīng)過成人和兒童臨床應(yīng)用證實(shí)安全有效，可以應(yīng)用于新生兒的藥物即為新生兒用藥。近些年，我國(guó)人口數(shù)呈不斷下降趨勢(shì)，2020年新出生人口數(shù)僅為1003.5萬[2]。如何保障新生兒這一特殊群體的用藥安全和藥物可及，是當(dāng)前兒科藥學(xué)的重要任務(wù)之一。

為了解新生兒用藥的現(xiàn)狀，筆者與國(guó)內(nèi)多家兒童專科醫(yī)院的臨床藥師聯(lián)合，借助文獻(xiàn)調(diào)查法對(duì)既往新生兒超說明書用藥現(xiàn)狀和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了調(diào)查。同時(shí)，還對(duì)福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心(以下簡(jiǎn)稱“福棠中心”)既往的研究項(xiàng)目和項(xiàng)目相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了數(shù)據(jù)梳理和匯總?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 新生兒用藥

1.1 藥品品種

1.1.1基本藥物目錄、醫(yī)保目錄

《國(guó)家基本藥物目錄》(NEML)和《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(以下簡(jiǎn)稱“醫(yī)保目錄”)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)整藥品目錄的重要依據(jù)，《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》(WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren，EMLc)是各醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行用藥調(diào)整的重要參考。為了解新生兒用藥收錄情況，筆者對(duì)這3個(gè)重要的藥品目錄進(jìn)行了簡(jiǎn)單的分析。

現(xiàn)行的EMLc是2021年9月30日發(fā)布的第8版目錄[3]，其中，新生兒專用藥部分包含5種藥品，分別是枸櫞酸咖啡因、氯己定、布洛芬、前列腺素和表面活性劑。我國(guó)現(xiàn)行的NEML是2018年版目錄[4]，共收錄685個(gè)品種。該目錄設(shè)置了“兒科用藥”這一節(jié)，收錄了咖啡因、牛肺表面活性劑和培門冬酶3種藥物，但沒有特別標(biāo)注新生兒用藥。一些新生兒特殊用藥，如治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的前列腺素E等并未收錄?，F(xiàn)行的醫(yī)保目錄是2020年版目錄[5]，共收錄藥品2800種。雖然現(xiàn)行醫(yī)保目錄也納入了一部分EMLc推薦的新生兒用藥，但這些藥物限定的適應(yīng)癥、劑型等并不適用于新生兒，如咖啡因和氯己定。筆者針對(duì)EMLc推薦的幾種新生兒專用藥在EMLc、NEML和醫(yī)保目錄的收錄情況進(jìn)行了簡(jiǎn)單對(duì)比，見表1。

表1 EMLc中新生兒專用藥與我國(guó)NEML和醫(yī)保目錄收錄情況對(duì)比

1.1.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品目錄

為了解我國(guó)醫(yī)院藥品目錄中新生兒用藥的收錄情況，筆者對(duì)北京兒童醫(yī)院研究項(xiàng)目《兒科用藥處方審核規(guī)范的建立》[醫(yī)管中心藥械處(2019)053號(hào)]收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究分析。該研究項(xiàng)目調(diào)查了我國(guó)不同地區(qū)的9家兒童醫(yī)院的藥品目錄，在刪除重復(fù)通用名、劑型等因素后，共納入不同生產(chǎn)企業(yè)的3023個(gè)品規(guī)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在3023個(gè)品規(guī)中，適應(yīng)癥、用法用量中標(biāo)注有“新生兒”的僅有120個(gè)(占比4.0%)。對(duì)這120個(gè)藥品品規(guī)簡(jiǎn)化處理后，只得到41個(gè)藥品通用名(見表2)。

表2 適應(yīng)癥或用法用量標(biāo)注有新生兒內(nèi)容的藥品

1.2 藥品劑型與規(guī)格

我國(guó)絕大多數(shù)藥品的研發(fā)和設(shè)計(jì)都是面向成人的，新生兒作為年齡最小的群體，在藥品設(shè)計(jì)中需特殊考慮。

在劑型方面，新生兒適用劑型與成人有較大差異。新生兒有著胃液pH高、皮膚黏膜嬌嫩、身體體液量大、肝腎功能不成熟等與藥物吸收、排泄密切相關(guān)的生理特點(diǎn)。這些生理特點(diǎn)決定了新生兒用藥劑型的巨大差異，也要求藥品研發(fā)生產(chǎn)時(shí)不能將成人適用劑型照搬到新生兒人群中。2020年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》[6]中列舉了不同年齡段兒童適宜劑型的推薦。在所有的24個(gè)劑型類別中，新生兒適用性良好的有10個(gè)，早產(chǎn)兒適用性良好的有7個(gè)。

在規(guī)格方面，口服藥品的劑量拆分和靜脈給藥藥品的單支藥物多次使用都是新生兒診療中廣泛存在的現(xiàn)象。福棠中心課題“兒童用藥品種及關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”匯集了全國(guó)不同地區(qū)的28家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院藥房藥品分劑量研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示共17類藥的284個(gè)藥品品種需要拆分劑量使用。在分劑量使用頻率最高的20種藥品中，最常分劑量藥品的最小拆分規(guī)格小于原規(guī)格的1/20。

藥品分劑量給用藥安全帶來了巨大的挑戰(zhàn)。① 分劑量的均勻度：有研究證明在拆分劑量時(shí)，磨粉后分包藥品含量差異較大，且分劑量份數(shù)越多，不合格率越大[7]。何葵葵等[8]調(diào)查了10名藥師將藥品進(jìn)行8等分，發(fā)現(xiàn)拆分時(shí)的準(zhǔn)確性達(dá)標(biāo)率僅為60%，且部分實(shí)測(cè)重量超過了75%～125%的限度。② 安全性：醫(yī)院藥房一般提前把藥品分劑量后包好儲(chǔ)存?zhèn)溆?，但這種做法會(huì)造成藥品的吸濕、氧化和變質(zhì)。相關(guān)研究結(jié)果顯示[9]，藥品在掰開后污染菌總數(shù)最高可達(dá)到未分劑量的440倍。由于新生兒本身各項(xiàng)生理機(jī)能發(fā)育不成熟，對(duì)藥品安全性的要求更高，這也要求藥品研發(fā)企業(yè)在進(jìn)行嬰幼兒口服藥品研發(fā)時(shí)，以小規(guī)格制劑研發(fā)為宜。

2 藥品說明書標(biāo)注與新生兒超說明書用藥

受限于人群的特殊性，藥品說明書中對(duì)新生兒用藥信息的標(biāo)注很少，新生兒人群一直以來都是超說明書用藥的“重災(zāi)區(qū)”。

《兒科用藥處方審核規(guī)范的建立》對(duì)我國(guó)2495個(gè)品規(guī)藥品的說明書進(jìn)行了全面的梳理，其中適應(yīng)癥中標(biāo)注有“新生兒”的有10個(gè)品種、45個(gè)品規(guī)(占比1.80%)，用法用量中標(biāo)注有“新生兒”的有45個(gè)品種、120個(gè)品規(guī)(占比4.81%)。適應(yīng)癥和用法用量是臨床用藥最重要的依據(jù)，缺乏這2項(xiàng)內(nèi)容統(tǒng)計(jì)可能會(huì)直接增大新生兒超說明書用藥的比例。但由于新生兒用藥研究的困難，新生兒超說明書用藥發(fā)生率高的現(xiàn)狀，近些年并沒有得到太大的改善。如2012年張伶俐等[10]研究顯示，新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的超說明書用藥發(fā)生率為52.5%；2021年周怡廷等[11]研究結(jié)果顯示，住院新生兒的超說明書用藥發(fā)生率高達(dá)55.4%。比例不降反增，提示新生兒用藥困境還在繼續(xù)。

3 新生兒藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)研究

藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)是解決新生兒、早產(chǎn)兒臨床用藥問題的重要補(bǔ)充，但說明書中對(duì)這些數(shù)據(jù)的標(biāo)注并不多。2020年度北京兒童醫(yī)院兒童用藥研究項(xiàng)目《兒科藥品說明書藥代動(dòng)力學(xué)信息現(xiàn)狀調(diào)查與問題分析》(YZQN202006)收集整理了國(guó)內(nèi)8家兒童醫(yī)院1719種兒童常用藥品的說明書信息，發(fā)現(xiàn)標(biāo)注有兒童藥動(dòng)學(xué)信息的品種數(shù)量為150種(8.72%)，且這些數(shù)據(jù)大多直接參考國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，缺乏國(guó)內(nèi)兒童研究數(shù)據(jù)。在另一項(xiàng)研究國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)《兒童用藥品種及關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)》(2018ZX09721003-001-001)所建立的兒童用藥數(shù)據(jù)庫中，共收錄藥品品種13 448個(gè)，其中有兒童藥動(dòng)學(xué)信息的品種僅47個(gè)，且大多集中在半衰期、血藥濃度、清除率等。以上2項(xiàng)研究是目前少數(shù)的涉及藥品說明書兒童藥動(dòng)學(xué)標(biāo)注情況的研究，而具體的新生兒藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)還有待兒科醫(yī)務(wù)工作者積極開展臨床研究來獲取。

4 新生兒用藥指南

在說明書信息缺乏的情況下，臨床指南、專家共識(shí)已成為指導(dǎo)新生兒用藥的重要依據(jù)。為了解指南和共識(shí)的發(fā)表情況，筆者對(duì)新生兒用藥指南進(jìn)行了梳理。截至2021年7月9日，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)外發(fā)布了新生兒相關(guān)的專業(yè)指南、共識(shí)以及共識(shí)解讀229份，早產(chǎn)兒相關(guān)內(nèi)容44份；剔除不同年份、版本以及重復(fù)內(nèi)容后，合計(jì)238份。同時(shí)，以“guideline”作為文獻(xiàn)類型檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，可獲得35 902條文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，而新生兒指南占比僅為0.66%。

為初步了解現(xiàn)有指南關(guān)注的研究方向，本研究對(duì)相關(guān)指南的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了匯總分析。發(fā)現(xiàn)目前指南的關(guān)注點(diǎn)呈現(xiàn)總體分散部分集中的特點(diǎn)(見圖1)，主要關(guān)注新生兒的呼吸支持、感染性疾病、遺傳代謝病及篩查技術(shù)、新生兒復(fù)蘇等。

圖1 部分新生兒指南關(guān)注專業(yè)的分布情況

5 新生兒藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

因?yàn)榘l(fā)育不成熟、適宜藥品少、用藥研究信息缺乏等，導(dǎo)致新生兒藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高[12]。國(guó)內(nèi)關(guān)于新生兒用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道較少，大部分集中在個(gè)別藥物的報(bào)道[13-14]，尚缺乏新生兒群體的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率和發(fā)生特點(diǎn)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)[15]。這也提示我們還需要對(duì)新生兒藥品不良反應(yīng)的研究投入更多的精力，以獲得更準(zhǔn)確、更全面的數(shù)據(jù)。

6 小結(jié)

總體來說，新生兒用藥問題是全方位的，從適宜的藥品品種到用藥監(jiān)測(cè)各個(gè)環(huán)節(jié)都存在較多的空白，需要重點(diǎn)攻關(guān)予以解決。關(guān)于新生兒用藥研究，希望未來可以從藥品研發(fā)層面出發(fā)，藥品研究機(jī)構(gòu)、大中專院校能夠更多地開展新生兒藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究，補(bǔ)充必要的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)；在藥品生產(chǎn)層面，期望藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠結(jié)合新生兒特定的病種，研發(fā)適宜的藥物；在劑量或分裝環(huán)節(jié)，藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠生產(chǎn)適宜的劑型和規(guī)格，或者藥品分裝設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)時(shí)能夠酌情增加適于新生兒的極小規(guī)格；在臨床用藥環(huán)節(jié)，希望廣大兒科藥學(xué)專家結(jié)合臨床用藥實(shí)際，開展循證研究，制定更多的新生兒用藥指南、共識(shí)；在給藥環(huán)節(jié)，希望生產(chǎn)企業(yè)能夠參考國(guó)外已有的嬰幼兒給藥裝置，引進(jìn)或開發(fā)生產(chǎn)更多更適合新生兒的給藥裝置。總之，新生兒用藥保障是護(hù)佑兒童健康、實(shí)現(xiàn)中國(guó)夢(mèng)的第一步，需要社會(huì)各界的共同努力！