金珠瑪，雷家熙，陳從新，張馨月，趙曉鑫，呂一丁，姚晶晶，隋毓秀

精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)是一組包括多種癥狀和功能障礙的綜合征，具有明顯的異質(zhì)性，針對(duì)單個(gè)癥狀的研究可能有助于對(duì)SCZ病理機(jī)制的理解。近年的研究發(fā)現(xiàn)，面孔情緒認(rèn)知障礙在SCZ發(fā)病早期即易出現(xiàn)，且持續(xù)存在，具有家族聚集性，并成為影響其預(yù)后的主要原因之一[1]。

海馬結(jié)構(gòu)作為認(rèn)知功能的主要執(zhí)行部位，是研究SCZ認(rèn)知功能障礙的關(guān)注點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道稱海馬體積下降與SCZ的發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)。Mathew等[2]發(fā)現(xiàn)SCZ患者海馬亞區(qū)體積較對(duì)照組下降，特別是海馬角1(cornu ammonis 1，CA1)，且認(rèn)知表現(xiàn)與此亞區(qū)相關(guān)。Haukvik等[3]也進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)海馬體積變小，尤其是信息傳出區(qū)域——前下托和下托。本研究以首發(fā)未服藥的SCZ患者為研究對(duì)象，進(jìn)行面孔情緒認(rèn)知功能測驗(yàn)，同時(shí)完善頭顱磁共振掃描，著重關(guān)注海馬這一結(jié)構(gòu)及其分區(qū)體積，分析患者與正常對(duì)照者各項(xiàng)指標(biāo)的異同，以及臨床癥狀與面孔情緒認(rèn)知功能、海馬結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，以期發(fā)現(xiàn)SCZ情緒認(rèn)知障礙可能的生物學(xué)基礎(chǔ)，為探明SCZ的發(fā)病機(jī)制做一些工作鋪墊。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

患者組：來自2018年1月至2019年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院住院的首發(fā)未服藥SCZ患者41例，經(jīng)美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)患者版(structured clinical interview，SCID-I/P)的結(jié)構(gòu)化臨床訪談，并符合SCZ的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～45歲;②右利手;③9年以上受教育程度;④能夠理解認(rèn)知測驗(yàn)項(xiàng)目操作說明和知情內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：物質(zhì)依賴、任何影響大腦結(jié)構(gòu)或功能的神經(jīng)或軀體疾病和其他MRI掃描禁忌證。對(duì)照組：為社會(huì)招募的健康志愿者27名，接受一般軀體檢查及精神檢查，非任何精神疾病患者或精神疾病高危人群(家族史陽性)。研究共招募91名受試者，因受試者采集磁共振數(shù)據(jù)時(shí)頭部晃動(dòng)或研究中途自動(dòng)脫落，最終納入研究共68名。

研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署本研究的書面同意。

1.2 方法

1.2.1 精神病理學(xué)數(shù)據(jù)采集 由兩名精神科主治醫(yī)師應(yīng)用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)對(duì)患者的精神病理特征進(jìn)行評(píng)估，陽性癥狀因子[妄想(P1)、幻覺(P3)、夸大(P5)、不尋常的思想內(nèi)容(P9)]、陰性癥狀因子[(情感淡漠(N1)、情緒退縮(N2)、人際關(guān)系差(N3)、消極/冷漠的社會(huì)退縮(N4)、缺乏自發(fā)性(N6)、運(yùn)動(dòng)遲緩(G7)]、認(rèn)知功能因子[概念混亂(P2)、抽象思維困難(N5)、注意力不集中(G11)]、興奮狀態(tài)因子[興奮(P4)、敵對(duì)(P7)、不合作(G8)、沖動(dòng)控制能力差(G14)]及抑郁情緒因子[焦慮(G2)、自責(zé)(G3)、抑郁(G6)]，具有較好的信度和效度。

1.2.2 面孔情緒認(rèn)知評(píng)估 面孔情緒識(shí)別分類范式是在計(jì)算機(jī)上執(zhí)行的一系列選擇操作，Huang等[4]已在既往研究中描述過此任務(wù)。在該任務(wù)中，每張圖像都是從“愉悅-憤怒”的情緒連續(xù)體中的一個(gè)瞬間，被試需要對(duì)這些模糊的情緒進(jìn)行歸類。此面孔情緒分類范式采用的圖片由5個(gè)水平的面孔情緒構(gòu)成。水平1：代表100%愉悅和0%憤怒；水平2：代表75%愉悅和25%憤怒；水平3：代表50%愉悅和50%憤怒；水平4：代表25%愉悅和75%憤怒；水平5：代表0%愉悅和100%憤怒。受試者需要通過敲擊按鍵選擇愉悅或憤怒，以最恰當(dāng)?shù)孛枋銎聊簧铣尸F(xiàn)的女性面部表情。受試者被要求在屏幕呈現(xiàn)出圖片后盡快做出選擇。每一次測試中的圖片是按隨機(jī)順序呈現(xiàn)的。

1.2.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 對(duì)照組在入組當(dāng)天完成磁共振數(shù)據(jù)采集，患者組在入組3 d內(nèi)完成磁共振數(shù)據(jù)采集。影像學(xué)數(shù)據(jù)由本院放射科1名經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)技術(shù)人員使用SIEMENS 3T VERO (SIEMENS,Germany)進(jìn)行采集，獲取高分辨率T1、T2成像數(shù)據(jù)。在掃描過程中，受試者保持面部朝上的水平姿勢(shì)，要求保持意識(shí)清醒，無需思考或睜著眼睛。如有頭部晃動(dòng)造成偽影，則該受試者的數(shù)據(jù)將不被納入統(tǒng)計(jì)。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理 ①面孔情緒認(rèn)知數(shù)據(jù)處理：Pollak等[5]建立了邏輯函數(shù)曲線擬合公式，如下所示。估量4個(gè)參數(shù):α是函數(shù)的中位數(shù)，1/b是斜率，c和d分別表示下漸近線和上漸近線。在每條曲線中，“拐點(diǎn)”是被試辨別面部表情由“高興”向“生氣”轉(zhuǎn)變的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，也被稱為“范疇邊界”。理論上，在P=0.5左右會(huì)出現(xiàn)一個(gè)精確的轉(zhuǎn)移點(diǎn)，因?yàn)槟＠鈨煽傻谋砬?級(jí)別3)包含50%的快樂和50%的憤怒。斜率對(duì)應(yīng)的是對(duì)面部表情的連續(xù)感知，而斜率陡峭度增加則意味著感知的突然變化。計(jì)算各位受試者面部情緒分類任務(wù)中邏輯函數(shù)曲線擬合公式的拐點(diǎn)和斜率，該公式如下：

P=c+(d-c)/(1+e-(x-α)/b)*

注：*P表示面孔情緒識(shí)別概率;x表示情緒信號(hào)的強(qiáng)度;e是自然對(duì)數(shù);α表示函數(shù)的中值;1/b表示斜率;c和d分別表示上、下漸近線

②海馬亞區(qū)體積數(shù)據(jù)處理：使用FreeSurfer 6.0(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)軟件計(jì)算顱內(nèi)體積(ICV)和海馬亞區(qū)體積。根據(jù)FreeSurfer分割算法，海馬被定義分為以下亞區(qū)：CA1、CA2/3、CA4、下托、前下托、旁下托、齒狀回顆粒細(xì)胞層和分子(granule cell and molecular layers of the dentate gyrus，GC-ML-DG)、 分子層(molecular layer，ML)、海馬杏仁核過渡區(qū)(hippocampal amygdala transition area，HATA)、海馬傘、海馬尾和海馬裂。根據(jù)該軟件分割地圖，CA2亞區(qū)被包含在CA3亞區(qū)中，以CA2/3的形式呈現(xiàn)。海馬影像學(xué)定位及亞區(qū)分割解剖示意見圖1。軟件采用預(yù)估總顱內(nèi)體積(estimated total intracranial volume,eTIV) 進(jìn)行平均體積校正處理，并代替顱內(nèi)總體積(intracranial volume,ICV)作為協(xié)變量。將高分辨率的T1加權(quán)圖像放入FreeSurfer中，對(duì)磁共振影像進(jìn)行去顱骨、體積標(biāo)注、灰度歸一化、白質(zhì)分割、表面地圖分割、表面提取、灰質(zhì)分類的處理流程，并收集受試者的eTIV和海馬亞區(qū)體積。

圖1 圖為根據(jù)FreeSurfer 6.0模板定位及分割的海馬磁共振影像分區(qū)，左側(cè)a/b/c分別對(duì)應(yīng)冠狀面、水平面、矢狀面的磁共振影像，右側(cè)從上至下分別表示各海馬亞區(qū)對(duì)應(yīng)的顏色

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)數(shù)據(jù)及患者組PANSS評(píng)分

患者組41例，男26例，女15例；平均年齡(24.07±5.91)歲；受教育年限(12.85±2.75)歲；病程(9.24±8.60)個(gè)月。對(duì)照組27名，男16 名，女11名；平均年齡(22.33±3.61)歲；受教育年限(14.00±2.75)歲。兩組年齡、性別和受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊呓MPANSS總分為(102.27±17.14)，陽性因子分(15.29±3.38)，陰性因子分(25.05±7.37)，瓦解因子分(11.00±3.02)，興奮因子分(9.59±3.55)，抑郁因子分(8.93±3.54)。

2.2 兩組面孔情緒認(rèn)知水平對(duì)比

根據(jù)兩組面孔情緒認(rèn)知原始數(shù)據(jù)繪制折線圖(圖2)。通過邏輯函數(shù)曲線擬合得到情緒認(rèn)知曲線的拐點(diǎn)和拐點(diǎn)上的斜率?；颊呓M的拐點(diǎn)較對(duì)照組高，較高的分類識(shí)別閾值表明患者在識(shí)別由愉悅到憤怒的面孔時(shí)較“遲鈍”?；颊呓M面孔情緒認(rèn)知曲線拐點(diǎn)上的斜率較對(duì)照組大，斜率越大表明患者在識(shí)別由愉悅到憤怒的面孔時(shí)越敏感。見表1。

圖2 兩組在“愉悅-憤怒”的情緒連續(xù)體上的識(shí)別情況。X軸代表“愉悅-憤怒”的情緒水平梯度，從水平1(100%愉悅和0%憤怒)至水平5(0%愉悅和100%憤怒)。水平3是模棱兩可的情緒，為50%愉悅和50%憤怒。Y軸代表將圖片識(shí)別為憤怒的百分比

表1 兩組面孔情緒認(rèn)知結(jié)果對(duì)比

2.3 兩組海馬亞區(qū)體積對(duì)比

患者組左側(cè)海馬總體積、CA1、前下托、旁下托、HATA，右側(cè)海馬總體積、下托、CA1、前下托、旁下托、ML、HATA亞區(qū)體積顯著小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組海馬結(jié)構(gòu)亞區(qū)體積對(duì)比結(jié)果

2.4 患者組海馬亞區(qū)體積與面孔情緒認(rèn)知相關(guān)性分析

患者組右側(cè)HATA亞區(qū)體積與面孔情緒認(rèn)知斜率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.296，P=0.04)，其余海馬亞區(qū)或總體積與面孔情緒認(rèn)知拐點(diǎn)或斜率間未見明顯相關(guān)。

2.5 患者組面孔情緒認(rèn)知及臨床癥狀的相關(guān)性分析

患者組面孔情緒認(rèn)知斜率與PANSS評(píng)分總分、陰性因子分和抑郁因子分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，面孔情緒認(rèn)知拐點(diǎn)與PANSS各因子分間及斜率與陽性因子分、瓦解因子分、興奮因子分間未見明顯相關(guān)性(P均>0.05)。見表3。

表3 患者組面孔情緒認(rèn)知與PANSS評(píng)分相關(guān)性分析(r值)

2.6 患者組海馬亞區(qū)體積與PANSS評(píng)分的相關(guān)性分析

患者組左側(cè)海馬下托體積與陰性因子分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.317,P=0.044)，右側(cè)海馬總體積(r=-0.402,P=0.009)、CA1(r=-0.407,P=0.008)和ML(r=-0.416,P=0.007)亞區(qū)體積與瓦解因子分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)海馬前下托(r=-0.317,P=0.044)、旁下托(r=-0.512,P=0.001)亞區(qū)體積與抑郁因子分呈負(fù)相關(guān)。其余海馬亞區(qū)體積與各因子分間無明顯相關(guān)性。

3 討論

人的面孔中包含豐富的個(gè)人信息和社會(huì)交往信息，對(duì)面部表情的加工是情緒認(rèn)知的基礎(chǔ)。SCZ患者面孔情緒的識(shí)別能力差，對(duì)他人情感表達(dá)的精確識(shí)別能力低，容易對(duì)社會(huì)線索產(chǎn)生誤解，構(gòu)成幻覺、妄想等思維障礙，繼而發(fā)生廣泛的社會(huì)功能障礙[6]。本研究使用面孔情緒認(rèn)知系統(tǒng)，采集的面部表情包含模糊或微妙的情緒信號(hào)，更接近在現(xiàn)實(shí)生活中所遇到的情緒表情。結(jié)果提示SCZ患者面孔情緒識(shí)別模式不同于健康對(duì)照者?；颊呓M拐點(diǎn)和斜率均高于對(duì)照組。斜率較大提示在情緒感知過程中產(chǎn)生誤解，可能成為其無原因的沖動(dòng)、攻擊行為等病理癥狀的基礎(chǔ)。SCZ患者對(duì)于面部情緒的感知和識(shí)別存在障礙，自我體驗(yàn)報(bào)告顯示患者體會(huì)到的正性情緒較少，負(fù)性情緒較多[7]。Mandal等[8]研究表明，相較于識(shí)別正性面孔情緒，SCZ患者在識(shí)別負(fù)性面孔情緒時(shí)存在更為嚴(yán)重的障礙。與對(duì)照組相比，SCZ患者在識(shí)別由愉悅到憤怒的面孔時(shí)有更加清晰的分界線和更加敏感的反應(yīng)?？赡芙忉屖荢CZ患者面孔情緒識(shí)別偏差隨著情緒強(qiáng)度的變化而變化，即患者試圖回避感知到憤怒的面孔情緒，當(dāng)情緒信號(hào)達(dá)到一定閾限時(shí)，區(qū)分出憤怒表情信號(hào)的速率急劇上升，故而患者情緒認(rèn)知曲線拐點(diǎn)上的斜率變得更陡，即面孔情緒識(shí)別曲線變化得更加劇烈。這些研究提示，相對(duì)于臨床和行為特征，情緒認(rèn)知障礙更多地參與了SCZ患者的精神病理表現(xiàn)及社會(huì)功能。

在臨床癥狀與面孔情緒障礙的相關(guān)分析中，本研究發(fā)現(xiàn)PANSS總分、陰性因子分、抑郁因子分與斜率呈負(fù)相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)與其他研究一致[9]。Bosnjak等[10]研究發(fā)現(xiàn)SCZ患者面孔情緒認(rèn)知障礙與PANSS總分和幻覺/妄想評(píng)分具有相關(guān)性。面孔情緒識(shí)別障礙中，常見被誤解的情緒有悲傷、憤怒、恐懼和厭惡，這些都屬于負(fù)性情緒。與本研究中患者組的拐點(diǎn)后移相似的是，有研究發(fā)現(xiàn)SCZ患者通常將憤怒/悲傷的情緒錯(cuò)認(rèn)為快樂，且負(fù)性程度越大，SCZ患者對(duì)其識(shí)別的錯(cuò)誤率越高[11]。負(fù)性情緒識(shí)別障礙與負(fù)性癥狀相關(guān)，但與病程長短無關(guān)，可以理解為面孔情緒認(rèn)知功能下降是一個(gè)逐漸退化的過程。這些結(jié)果提示，SCZ患者面孔情緒認(rèn)知障礙可能反映了導(dǎo)致不同精神癥狀的大腦系統(tǒng)功能紊亂，尤其是導(dǎo)致陰性癥狀的大腦系統(tǒng)功能紊亂。

海馬結(jié)構(gòu)與學(xué)習(xí)、記憶及情緒等認(rèn)知功能密切相關(guān)。既往已有大量有關(guān)SCZ海馬的研究，但結(jié)果不一，究其原因，一方面與入組樣本的異質(zhì)性有關(guān)，病程、藥物等均是影響因素；另一方面，相當(dāng)多的研究僅限于海馬本身，未考慮海馬僅是海馬結(jié)構(gòu)的一部分，只有完整的海馬結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮正常的神經(jīng)生理功能。研究證實(shí)，穹隆、海馬傘等部位損傷均可造成海馬結(jié)構(gòu)的異常，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，SCZ患者雙側(cè)海馬CA1亞區(qū)體積減少，類似的結(jié)果亦見于SCZ高危風(fēng)險(xiǎn)人群[12]，提示SCZ患者海馬CA1體積在疾病初期已出現(xiàn)異常。既往研究也表明SCZ患者的海馬體積在發(fā)病時(shí)便開始下降，甚至有可能早于發(fā)病[13]。下托(含前下托和旁下托)是海馬的主要輸出區(qū)域，疾病初期海馬體積下降集中于包含CA1和下托的海馬頭部，意味著患者起病時(shí)即存在海馬信號(hào)傳輸異常[14]。海馬的信息在CA1中轉(zhuǎn)，經(jīng)下托向外部皮質(zhì)、杏仁核等區(qū)域傳出信息。兩側(cè)海馬的CA1、前下托和旁下托體積下降，可能是影響海馬信息傳遞的關(guān)鍵。HATA為海馬至杏仁核的移行區(qū)，在海馬與杏仁核之間起著雙向連接的作用，兩側(cè)HATA體積下降可能導(dǎo)致海馬-杏仁核間信息傳遞異常。ML覆蓋于在CA和DG區(qū)域，由區(qū)域間的突觸組成，從定位及其結(jié)構(gòu)推測，ML起著信息傳遞的作用。不僅在疾病初期，海馬體積在長期病程中也有下降表現(xiàn)[14]，說明海馬體積改變貫穿整個(gè)SCZ病程。

在海馬結(jié)構(gòu)與面孔情緒認(rèn)知的相關(guān)分析中，本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)HATA體積較小，面孔情緒認(rèn)知能力可能隨之下降，再次印證了包括HATA亞區(qū)在內(nèi)的整個(gè)海馬結(jié)構(gòu)在情緒信息調(diào)控方面的重要作用。除本研究外，也有其他關(guān)于海馬與面孔情緒認(rèn)知的相關(guān)性報(bào)道提及海馬體積下降。而在SCZ高危風(fēng)險(xiǎn)人群中，海馬體積越小，對(duì)憤怒情緒的識(shí)別錯(cuò)誤率越高，意味著面孔情緒識(shí)別能力下降在早期既已出現(xiàn)，可能作為早期識(shí)別的標(biāo)志[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)SCZ患者的臨床癥狀嚴(yán)重程度與海馬體積有關(guān)。此關(guān)聯(lián)性已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道：陽性癥狀與CA1、CA2/3、CA4/DG、前下托和下托相關(guān)，陰性癥狀與CA1、CA2/3、CA4/DG、下托及前下托亞區(qū)相關(guān)，而瓦解癥狀與左側(cè)海馬總體積相關(guān)[16]。患者組的海馬亞區(qū)體積(左側(cè)下托、前下托、旁下托和右側(cè)海馬總體積、CA1、ML)與PANSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這些亞區(qū)主要負(fù)責(zé)信息的傳遞和中轉(zhuǎn)，體積下降將導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和/或功能失常，隨之出現(xiàn)的可能是患者的一些病理學(xué)癥狀，如情感淡漠、意志減退、抽象困難、快感缺失等。海馬體積下降可能由于神經(jīng)元數(shù)量減少、神經(jīng)元萎縮、突觸連接異常、部分區(qū)域異常激活或灌注量異常等引起，因此推測患者的部分臨床癥狀可能與海馬的結(jié)構(gòu)/功能完整性損害有關(guān)，是部分臨床癥狀的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)[17]。

本研究規(guī)避了既往實(shí)驗(yàn)中的缺憾：以首發(fā)未服藥的SCZ為研究對(duì)象，減少藥物和病程的影響；以與真實(shí)世界中更為接近的面孔情緒認(rèn)知測試系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估；并采用FreeSurfer 6.0模板定位及分割的海馬磁共振影像分區(qū)進(jìn)行測量。但是，樣本量偏少，未進(jìn)行包括DTI、MRS等多模態(tài)在內(nèi)的影像學(xué)數(shù)據(jù)采集，以及未涉及場景情緒認(rèn)知的評(píng)估，均是本研究的不足之處。