胡斌 譚允寧 柯婧姝 何清泉

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR）和過敏性哮喘（allergic asthma,AS）均是氣道黏膜炎癥性疾病，有“同一氣道，同一疾病”的概念[1]，國內(nèi)2010年3～14歲兒童哮喘發(fā)病率為3.02%[2]，2011年6～13歲兒童AR的平均發(fā)病率為9.8%[3]，研究顯示哮喘在AR患者中發(fā)生率可達(dá)40%，而AR在哮喘患者中發(fā)生率可高達(dá)30%-80%[4]。隨著城市化進(jìn)程不斷推動(dòng)，AR及AS等呼吸道過敏性疾病發(fā)病率還在不斷增長。WHO對于過敏性疾病的治療建議采取“四位一體”聯(lián)合方案[5]，即避免接觸過敏原、藥物治療、變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy,ASIT）和患者教育。其中，ASIT被認(rèn)為是唯一有可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的治療方式[6]。目前常用的免疫治療方法包括皮下注射特異性免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy,SLIT）。本文回顧性分析SCIT和SLIT治療兒童變應(yīng)性鼻炎伴哮喘的臨床療效，尤其是停藥2年后的長期療效，并對兩種免疫治療方法作療效比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料

收集整理了2012年1月～2018年12月來我院就診治療并完成5年隨訪觀察的98例5～13歲變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒臨床資料，并進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)免疫治療的給藥途徑分為SCIT組和SLIT組，每組各49例患者完成治療且檔案資料完整，所有患兒均接受3年治療并停藥2年觀察。SCIT組男性35例，女性14例，平均年齡8.71±2.56歲；SLIT組男性32例，女性17例，平均年齡8.49±3.38歲；兩組患兒在男女比例（χ2=0.96，P＞0.05）和年齡（T=-0.64，P＞0.05）上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷均參照兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[7]和變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）[8]；②粉塵螨和戶塵螨檢查均為陽性（血清特異性IgE＞0.70kUA/L，2級以上），合并/不合并其他過敏原，且塵螨為主要過敏原（篩查了粉塵螨、戶塵螨、狗毛、貓毛、蟑螂、霉菌、梧桐花粉、棉絮8種吸入性過敏原）；③患者均為非急性發(fā)作期的輕-中度哮喘。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者的FEV1＜70%或者有中重度持續(xù)、未控制哮喘；②正在應(yīng)用ACE抑制劑或β受體阻滯劑藥物的患者；③隨訪檔案資料不完整的患者。

2 治療方案

使用屋塵螨變應(yīng)原制劑（Alutard SQ,ALK公司，丹麥）進(jìn)行SCIT，治療分為劑量遞增期和劑量維持期。在上臂遠(yuǎn)端1/3處進(jìn)行皮下注射，遞增期每周注射1次，遞增方案如下：20、40、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000 SQ-U，共計(jì)15周；從第17周開始進(jìn)入維持劑量，使用劑量100000 SQ-U注射一次（1ml），每隔4周注射一次直至療程結(jié)束。療程3年。

SLIT采用粉塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司，中國）1～4號(hào)進(jìn)行，治療分為劑量遞增期和維持期。遞增期治療方案為第1、2、3周分別使用粉塵螨滴劑1、2、3號(hào)，第1～7天分別按1、2、3、4、6、8、10滴順序遞增；第4周進(jìn)入治療維持期，使用滴劑4號(hào)，每次3滴/天，直到療程結(jié)束。療程3年。

3 評估指標(biāo)

記錄所有患者在治療前、治療1、2、3年以及停藥2年時(shí)哮喘日間癥狀評分（Daytime Asthma Symptom Scores,DASS）、哮喘夜間癥狀評分（Nighttime Asthma Symptom Scores,NASS）、鼻炎的癥狀評分（Total Nasal Symptoms Score,TNSS）、哮喘藥物評分（Total Asthma Medication Score,TAMS）、鼻炎藥物評分（Total Rhinitis Medication Score,TRMS）和第1秒用力呼氣容積（Forced Expivatory Volume in one second,FEV1）。

哮喘癥狀評分[9]：①日間癥狀評分：5分，癥狀嚴(yán)重，以至受試者不能工作及正常生活；4分，1天中較多時(shí)間癥狀較重，對工作和生活有影響；3分，1天中較多時(shí)間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；2分，2次或2次以上很短癥狀；1分，少許癥狀，持續(xù)很短；0分，無癥狀。②夜間癥狀評分：4分，晚上不能入睡；3分，醒來多次；2分，醒來2次，包括早醒；1分，醒來1次或早醒；0分，無癥狀。

鼻炎癥狀評分[10]：流涕：3分，≥10次；2分，5～9個(gè)；1分，≤4次；0分，無癥狀（每日擤鼻次數(shù)）。鼻癢：3分，蟻行感，難以忍受；2分，蟻行感，但可忍受；1分，間斷鼻癢；0分，無癥狀。噴嚏：3分，≥11個(gè)；2分，6～10個(gè)；1分，3～5個(gè)；0分，一次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)＜3個(gè)。鼻塞：3分，幾乎全天用口呼吸；2分，間歇或交互性；1分，有意識(shí)吸氣；0分，無癥狀。四個(gè)鼻部癥狀評分之和為癥狀總評分。

藥物評分標(biāo)準(zhǔn)[10]如下：口服、鼻用抗組胺藥計(jì)1分，抗白三烯藥物1分，支氣管擴(kuò)張藥計(jì)1分；局部用糖皮質(zhì)激素（吸入或鼻用）計(jì)2分，口服糖皮質(zhì)激素計(jì)3分，支氣管擴(kuò)張藥物和吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合計(jì)3分，累計(jì)總分即為藥物評分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)[25分位；75分位]（M[Q1；Q2]）來描述，組間比較采用獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)或者非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitnet U；組內(nèi)比較均采用多個(gè)相關(guān)樣本的Firedman非參數(shù)檢驗(yàn)，組內(nèi)的兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒癥狀評分比較

與治療前基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的DASS、NASS和TNSS均顯著降低（P＜0.05）。與治療1年相比，SCIT組患兒的DASS、NASS在治療2年后進(jìn)一步持續(xù)改善（t值分別為3.77、4.09，P＜0.05）；與治療2年比，治療3年后僅DASS進(jìn)一步降低（t值=3.93，P＜0.05）。與治療1年比，SLIT組患兒治療2年后TNSS持續(xù)改善（t值=3.71，P＜0.05）；與治療2年比，治療3年后DASS進(jìn)一步顯著降低（t值=4.12，P＜0.05）。與治療3年后相比，兩組患兒的DASS、NASS和TNSS在停藥2年后均無顯著性差異（P＞0.05）。

基線時(shí)，兩組患兒間的DASS、NASS和TNSS差異均不顯著（P＞0.05）；治療1年后，SLIT組的DASS顯著低于SCIT組，而SCIT組患兒的TNSS明顯更低（P＜0.05）；在治療2、3年和停藥2年后，兩組間的DASS、NASS和TNSS差異均不顯著（P＞0.05），見表1。

表1 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后癥狀評分比較（分，M[Q1;Q2]）

2 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒藥物評分比較

與基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的TAMS和TRMS均顯著降低（P＜0.05）。與治療3年后相比，兩組患兒的TAMS和TRMS在停藥2年后均無顯著性差異（P＞0.05）。

基線時(shí)，SLIT組患兒的TAMS顯著低于SCIT組的（P＜0.05），兩組間的TRMS差異不顯著（P＞0.05）；治療1、2、3年和停藥2年后，兩組患兒間的TAMS和TRMS差異均不顯著（P＞0.05），見表2。

表2 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后藥物評分比較(分，M[Q1;Q2])

3 治療前后SCIT和SLIT兩組患兒肺功能水平比較

與基線相比，在治療1、2、3年和停藥2年后，SCIT和SLIT兩組患兒的FEV1均顯著升高（P＜0.05）；與治療1年相比，兩組患兒的FEV1進(jìn)一步明顯改善（q值分別為-4.61、-4.79，P＜0.05）。

兩組患者在基線和治療1年時(shí)，SCIT組患兒的FEV1顯著高于SLIT組的（P＜0.05）；治療2、3年和停藥2年后，兩組間差異均不顯著（P>0.05），見表3。

表3 SCIT和SLIT兩組患兒治療前后FEV1比較(M[Q1;Q2])

討論

目前有很多針對過敏性癥狀控制的安全且經(jīng)濟(jì)的藥物，但是很多患兒的癥狀并不能得到很充分的控制。更重要的是，單純的對癥藥物治療并不能改變過敏性疾病的進(jìn)程，而且只要癥狀存在，藥物就必須長期反復(fù)的使用，而這通常是伴隨終生的。ASIT治療是一種對因療法，作用于人體的免疫機(jī)制進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受。特異性免疫治療可誘導(dǎo)前體細(xì)胞（Th0)向Th1細(xì)胞和Treg偏移，而Treg也具有促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化和抑制Th0向Th2細(xì)胞分化的作用，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡[11]。同時(shí)，大量募集的Treg細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-10和TGF-β這兩種細(xì)胞因子，可促進(jìn)sIgG4等阻斷性抗體的產(chǎn)生，最終產(chǎn)生免疫耐受[12，13]。免疫耐受的產(chǎn)生意味著疾病被修飾，疾病修飾的主要臨床體現(xiàn)在完成特異性免疫治療和/或疾病預(yù)防后能夠達(dá)到長期的癥狀緩解，其作用還包括預(yù)防現(xiàn)有癥狀的加重、預(yù)防兒童過敏性鼻炎發(fā)展成為哮喘[6]、還可以預(yù)防產(chǎn)生新的過敏[14，15]。

在最新的過敏癥免疫治療國際共識(shí)[16]中明確指出ASIT對變應(yīng)性鼻炎和哮喘的治療作用已毫無爭議。SCIT作為傳統(tǒng)的給藥方式，是伴隨ASIT而誕生的，至今已有100多年的應(yīng)用歷史，SCIT吸收效果良好，其療效在變應(yīng)性鼻炎和哮喘患者中被廣泛評估。很多研究總結(jié)出SCIT顯著改善哮喘癥狀以及減少對癥藥物的使用，具有好的療效[17，18]。本研究中49例變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒在SCIT治療后哮喘和鼻炎的癥狀均得到了顯著改善，而且隨著治療療程的延長療效進(jìn)一步得到鞏固，抗過敏藥物的使用明顯減少，肺功能也得到了顯著改善。這與國內(nèi)吳少皎等[19]的研究結(jié)果一致。SLIT是世界衛(wèi)生組織（WHO）提倡的、近20年來最受關(guān)注的ASIT給藥途徑，推薦SLIT為“可替代傳統(tǒng)皮下注射特異性免疫治療的方法”[5]。在最新的世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）關(guān)于SLIT的2013年意見書[6]中不僅肯定了SLIT的臨床療效和安全性，同時(shí)指出在呼吸道過敏性疾病的治療策略中，SLIT應(yīng)作為初始、早期的治療手段應(yīng)用于臨床，且其應(yīng)用不需以藥物治療失敗為前提。SLIT在中國已應(yīng)用十余年，已有多項(xiàng)研究證實(shí)了它對變應(yīng)性鼻炎和哮喘的臨床療效[20，22]。同樣，本研究中49例SLIT組患兒在治療3年后癥狀得到了顯著改善，對癥藥物減少，肺功能也得到了顯著改善。

相比對癥藥物，ASIT不僅具有治療作用，同時(shí)還有長期療效。但由于長期療效研究的時(shí)間跨度較長、難度較大，國內(nèi)關(guān)于SCIT和SLIT治療變應(yīng)性哮喘和鼻炎長期療效的研究報(bào)道較少。黃贇等[23]對56例5～12歲過敏性哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒進(jìn)行30個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療，發(fā)現(xiàn)患兒的哮喘、鼻炎癥狀明顯減輕，用藥減少，VAS評分降低，在停止治療后的6年仍能維持長期療效。田曼等[24]通過觀察80例輕-中度過敏性哮喘患者SLIT 治療2年、停止SLIT后1年的癥狀、用藥情況發(fā)現(xiàn)，SLIT療效在停止治療1年后仍能維持。本研究患兒接受3年SCIT或者SLIT治療，在終止治療2年后，與治療3年后相比，SCIT和SLIT組患者的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差異均不顯著（P＞0.05）。SCIT和SLIT治療都能使變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒獲得5年以上的長期療效。

近年來關(guān)于SCIT和SLIT臨床研究的文獻(xiàn)較多，然而關(guān)于SCIT與SLIT療效直接比較的研究很少，且周期短、樣本量小。Eifan等[25]發(fā)現(xiàn)兒童塵螨過敏性哮喘和(或)鼻炎采用SCIT或SLIT(各16例)治療1年，兩者療效無差異。朱亮等[26]發(fā)現(xiàn)塵螨過敏的中一重度持續(xù)性AR患者采用SCIT或SLIT進(jìn)行2年特異性免疫治療均能獲得良好效果，且兩種治療方式的總體療效未見明顯差別。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果亦顯示[27]：SCIT和SLIT治療在改善鼻部癥狀評分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)在SCIT和SLIT治療2、3年和停藥2年后，兩組間的DASS、NASS、TNSS、TAMS、TRMS和FEV1差異均不顯著，顯示可見對于塵螨致敏的變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患兒，兩種免疫治療的療效相當(dāng)。