李 會(huì) 李 欣 Susan Penelope Cadzow 范齊文 路光中 滕國(guó)良

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）是指除了結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌，廣泛存在于土壤、河流、工礦等自然環(huán)境以及人類(lèi)生活環(huán)境之中。 根據(jù)NTM 侵犯部位的不同，分為NTM 肺病、NTM淋巴結(jié)病、NTM 皮膚病及播散性NTM 病。 國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童NTM 頸部淋巴結(jié)炎占頭頸部分枝桿菌性淋巴結(jié)炎的95%以上，但在我國(guó)報(bào)道較少［1］。 現(xiàn)回顧性分析上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院2020 年4 月至2020 年6 月收治的2 例兒童NTM 頸部淋巴結(jié)炎患者的臨床資料，總結(jié)該病診治經(jīng)驗(yàn)。

病例1，男，29 個(gè)月，英國(guó)國(guó)籍，出生于英國(guó)，由英國(guó)來(lái)滬旅游。 患者因右頸部碰撞樹(shù)干后腫脹2 周就診，初起微痛，3 d 后疼痛自行好轉(zhuǎn)，但腫脹仍然存在，病程中無(wú)發(fā)熱、納差、消瘦及盜汗等其他異常。 查體發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大，約1.5 cm×1 cm，無(wú)觸痛，可推動(dòng)，皮膚表面無(wú)異常。 頸部B 超提示淋巴結(jié)增大，血流豐富，直徑約2 cm（圖1A），考慮為反應(yīng)性淋巴結(jié)增大。 7 d 后復(fù)診，查體提示右頸部局部腫脹面積增大，約3 cm×2 cm，皮膚表面呈暗紅色，中央略軟；復(fù)查B 超提示右頸部頜下腺處膿腫形成，直徑約2.1 cm（圖1B）。詳細(xì)詢問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)患者出生后未接種卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG）。 結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)（Quantiferon Gold In-Tube test，QFT）及其他常見(jiàn)病毒血清檢查均提示陰性，胸片無(wú)異常。 予穿刺，未見(jiàn)膿液，行淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)數(shù)枚淋巴結(jié)腫大，遂切除腫大淋巴結(jié)，病理檢查結(jié)果提示為肉芽腫樣病變（圖2）。 隔日換藥，見(jiàn)傷口分泌物，多次涂片顯示抗酸（acid-fast bacilli，AFB）染色陽(yáng)性，3 周后頸部增強(qiáng)CT 檢查提示邊緣強(qiáng)化、中央低信號(hào)膿腫，脂肪帶少（圖3），提示傷口膿腫形成（圖4）。 分泌物培養(yǎng)6 周后長(zhǎng)出菌落，后不再生長(zhǎng)；返回英國(guó)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，于英國(guó)當(dāng)?shù)亻T(mén)診繼續(xù)換藥5 周后傷口愈合（圖5），隨訪12 個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)和新發(fā)病灶，無(wú)竇道形成。

圖1 非結(jié)核分枝桿菌頸淋巴結(jié)炎患者（病例1）頸部B 超圖 注 A：發(fā)病2 周后B 超檢查提示淋巴結(jié)腫大；B：發(fā)病3 周后B超檢查提示淋巴結(jié)腫大伴液化 圖2 結(jié)核分枝桿菌頸淋巴結(jié)炎患者（病例1）淋巴結(jié)活檢HE 染色病理結(jié)果 注 肉芽腫形成（綠色箭頭，HE 染色，×100） 圖3 結(jié)核分枝桿菌頸淋巴結(jié)炎患者（病例1）膿腫形成增強(qiáng)CT 圖 注 膿腫周邊少量脂肪帶（紅色箭頭） 圖4 淋巴結(jié)活檢后3 周膿腫形成 圖5 傷口換藥8 周后愈合 圖6 發(fā)病2 個(gè)月后皮膚表面呈紫羅蘭色，進(jìn)入臨床Ⅲ期 注 皮膚呈紫羅蘭色（紅色箭頭） 圖7 淋巴結(jié)切除后第10 個(gè)月隨訪照片 注 傷口愈合良好（紅色箭頭）Fig.1 Neck lymph node ultrasound of Case 1 Fig.2 Histopathology of neck lymph node in Case 1 （HE，×100） Fig.3 Neck abscess contrast CT scan of Case 1 Fig.4 Abscess formation at 3 weeks after neck lymph node biopsy of Case 1 Fig.5 Wound healed after an 8-week treatment of dress changing Fig.6 After an onset of 2 months，violaceous discoloration of overlying skin indicated stage Ⅲ Fig.7 Wound healed well after lymphadenectomy

病例2，男，14 個(gè)月，法國(guó)國(guó)籍，出生于中國(guó)，一直生活在上海。 因左頸部淋巴結(jié)腫大2 d 就診。 查體發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大，約1 cm×1.5 cm，質(zhì)韌，無(wú)觸痛；血常規(guī)、血沉、EB 病毒及QFT 檢查均未見(jiàn)異常，B 超檢查提示淋巴結(jié)反應(yīng)性增大。 予口服阿莫西林抗炎2 周，淋巴結(jié)略變小。 2 個(gè)月后患者左頸部淋巴結(jié)再次變大，并開(kāi)始變紅、變軟，查體左頸部局部紅腫，約1 cm×1 cm，呈紫羅蘭色（圖6），無(wú)明顯觸痛。 B超檢查提示頸部淋巴結(jié)液化。 追問(wèn)病史，患者出生后至今未行BCG 接種。 予細(xì)針穿刺膿腫部位，抽出少許黃色膿性液體，AFB 染色陽(yáng)性，結(jié)合病例1 的診治經(jīng)驗(yàn)，診斷為NTM 頸部淋巴結(jié)炎，予淋巴結(jié)根治性切除術(shù)。 術(shù)中沿液化的淋巴結(jié)周?chē)暾谐?，周?chē)馨徒Y(jié)無(wú)腫大，放置引流皮片。 術(shù)后24 h 拔除皮片，傷口換藥、拆線，愈合良好，隨訪10 個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)和新發(fā)病灶，無(wú)竇道形成（圖7）。 病理檢查提示肉芽腫性病變；分泌物培養(yǎng)7 周后見(jiàn)菌落，后停止生長(zhǎng)。

討論 兒童NTM 感染發(fā)病率為0.8/10 萬(wàn)至4.5/10 萬(wàn)，總體呈上升趨勢(shì)。 由于部分兒童NTM 感染并無(wú)癥狀，且NTM 不會(huì)出現(xiàn)交叉感染，所以大多數(shù)國(guó)家并不要求NTM 登記上報(bào)［2］。 臨床上根據(jù)細(xì)菌的生長(zhǎng)速度將NTM 分為快生長(zhǎng)分枝桿菌（rapidly growing mycobacteria，RGM）和慢生長(zhǎng)分枝桿菌（slowly growing mycobacteria，SGM），SGM 往往培養(yǎng)數(shù)周后才出現(xiàn)菌落［3］。 本組2 例臨床進(jìn)展緩慢，膿液培養(yǎng)近2 個(gè)月方見(jiàn)菌落，提示可能為SGM。 NTM 頸淋巴結(jié)炎大多數(shù)由病原菌進(jìn)入口咽部黏膜引起，其次是外傷引起［4］。 本組病例1 有明確的頸部外傷史，考慮其發(fā)病可能與外傷有關(guān)。 根據(jù)臨床表現(xiàn)可將NTM 頸淋巴結(jié)炎分為四期：Ⅰ期表現(xiàn)為頸部（下頜下區(qū)、腮腺區(qū)或耳前區(qū)）無(wú)痛性腫脹，無(wú)全身癥狀；Ⅱ期表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)腫大，伴輕度壓痛；Ⅲ期出現(xiàn)皮膚表面受累，皮膚呈粉紅色至紫羅蘭色；Ⅳ期表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)液化，皮膚呈羊皮紙樣變薄，后破潰，形成皮膚竇道［5］。 本組2 例病初均表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，病例2 發(fā)病8 周后皮膚由粉紅色變成紫羅蘭色，進(jìn)入Ⅲ期。

由于NTM 生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)條件苛刻，確診具有極大的挑戰(zhàn)性。 臨床上需與結(jié)核性頸淋巴結(jié)炎及細(xì)菌性急性化膿性頸淋巴結(jié)炎相鑒別。 細(xì)菌性急性化膿性頸淋巴結(jié)炎表現(xiàn)為起病急、觸痛，伴隨發(fā)熱等全身癥狀，且分泌物AFB 染色陰性；而NTM 頸淋巴結(jié)炎進(jìn)展期可發(fā)生淋巴結(jié)液化，增強(qiáng)CT檢查可提示邊緣強(qiáng)信號(hào)、中央低信號(hào)的膿腫，有少量脂肪帶。結(jié)核性頸淋巴結(jié)炎多數(shù)發(fā)生在年齡較大的兒童，可合并呼吸系統(tǒng)及全身癥狀；而NTM 頸淋巴結(jié)炎多發(fā)生于嬰幼兒，無(wú)肺部及全身癥狀，頸部淋巴結(jié)所在皮膚呈紫羅蘭色是其典型表現(xiàn)［6］。 結(jié)核菌素（purified protein derivation of tuberculin，PPD）皮膚試驗(yàn)中，如果皮膚硬結(jié)直徑在15 mm 以上，提示為T(mén)B 感染；硬結(jié)直徑在5 ～9 mm，提示為NTM；但由于該方法與卡介苗接種存在交叉反應(yīng)，易出現(xiàn)假陽(yáng)性，目前基本不用該方法診斷TB 和NTM［7］。 NTM 病理檢查可見(jiàn)鏡下表現(xiàn)與TB 相似，為干酪樣壞死、壞死性肉芽腫、纖維干酪樣反應(yīng)、多核巨細(xì)胞以及小膿腫，很難與結(jié)核感染相鑒別［8］。 QFT 是鑒別結(jié)核（tuberculosis，TB）與NTM 的主要手段，是當(dāng)前診斷TB 特異度和靈敏度均較高的檢驗(yàn)指標(biāo)；70%～80%的TB 淋巴結(jié)炎QFT 表現(xiàn)為陽(yáng)性，而NTM 的淋巴結(jié)炎表現(xiàn)為陰性［6］。

NTM 的診斷需滿足以下條件： ①具有典型的臨床表現(xiàn)和（或）特征性影像學(xué)表現(xiàn)； ②除外其他具有類(lèi)似臨床表現(xiàn)的疾??； ③診斷為其他疾病而臨床治療無(wú)效； ④實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為NTM（除外標(biāo)本污染），或兩次不同時(shí)間段標(biāo)本檢測(cè)陽(yáng)性；頸部NTM 淋巴結(jié)炎在臨床上根據(jù)慢性病程、單側(cè)淋巴結(jié)腫大、皮膚呈紫羅蘭色以及分泌物AFB 染色陽(yáng)性、病理檢查見(jiàn)肉芽腫樣病變并除外結(jié)核感染，可以做出診斷［2，3］。 本組2 例病初均表現(xiàn)為無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，無(wú)法診斷；病例1傷口出現(xiàn)分泌物，涂片抗酸染色陽(yáng)性，遂考慮診斷；病例2 發(fā)病3 周后皮膚由粉紅色變成紫羅蘭色，進(jìn)入Ⅲ期，結(jié)合穿刺膿液涂片抗酸染色陽(yáng)性，考慮該病。

NTM 淋巴結(jié)炎的治療方式有外科手術(shù)切除、期待療法及抗感染治療。 對(duì)于NTM 頸淋巴結(jié)炎的確診或疑似病例，初始治療方案為手術(shù)切除；絕大多數(shù)病例經(jīng)淋巴結(jié)切除后可治愈，治愈率達(dá)70%～100%［5］。 累及皮膚的NTM 需連同皮膚一起完整切除；對(duì)于周?chē)姆磻?yīng)性淋巴結(jié)增生或炎性組織，可予以保留，特別是周?chē)兄匾窠?jīng)時(shí)；不建議切開(kāi)引流或部分切除，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致慢性竇道形成或復(fù)發(fā)［9］。 在抗感染治療問(wèn)題上，一方面NTM 對(duì)大多數(shù)藥物出現(xiàn)多藥耐藥，另一方面74%的患者會(huì)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，故對(duì)NTM 引起的頸淋巴結(jié)炎通常不首選抗感染治療［10］。 對(duì)于不能完全切除或無(wú)法切除、有面神經(jīng)等重要神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的病例，可結(jié)合臨床予以密切隨訪或藥物治療。

有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，NTM 感染的發(fā)病率在部分實(shí)行卡介苗接種的瑞典，較普遍實(shí)行新生兒BGC 接種的芬蘭高出30倍；在捷克和瑞典，停止廣泛性新生兒BCG 接種后，兒童NTM 感染率急劇上升，這提示新生兒時(shí)期接種BCG 可能同時(shí)有利于預(yù)防NTM 感染［11］。 也有研究發(fā)現(xiàn)，接種BCG 后可以通過(guò)Th1/Th2/Th7 及IFN-Y 等細(xì)胞因子，參與NTM 的免疫預(yù)防，這為醫(yī)療實(shí)踐中，通過(guò)接種BCG 來(lái)預(yù)防NTM 病，提供了有力的依據(jù)［12］。 本組2 例患者均未接種BCG，但NTM感染是否與未接種BCG 有關(guān)，還需要更多的證據(jù)支持。

在以往臨床實(shí)踐中，對(duì)未接種BCG 疫苗的淋巴結(jié)腫大，通?？紤]結(jié)核桿菌感染可能性大；但隨著NTM 的流行和檢測(cè)率的增加，在排除結(jié)核性淋巴結(jié)炎時(shí)，需要考慮NTM 性淋巴結(jié)炎；對(duì)于NTM 頸淋巴結(jié)炎，不累及重要神經(jīng)時(shí)，手術(shù)切除是首選治療方案。