周思海 顧 茜 劉曉莉 張 亮 阿里木江·阿不都熱依木

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）是一種嚴(yán)重的新生兒腸道疾病。該病多見(jiàn)于早產(chǎn)兒和低出生體重兒，病情發(fā)展迅速，常需手術(shù)治療，而手術(shù)對(duì)麻醉質(zhì)量和安全的要求也相對(duì)較高［1，2］。 在臨床工作中，NEC 患者發(fā)生全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的情況并不少見(jiàn)，這不僅增加了術(shù)后發(fā)生其他系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了醫(yī)療監(jiān)護(hù)成本。 本研究回顧性分析新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市第一人民醫(yī)院213 例NEC 患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)及麻醉特點(diǎn)等，旨在探討NEC 患者手術(shù)后發(fā)生蘇醒延遲的相關(guān)因素，以期為早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)提供依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

本研究共納入2012 年1 月至2019 年12 月新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市第一人民醫(yī)院接受外科治療的NEC 患者213 例，其中男性136 例，女性77 例，平均矯正胎齡（胎齡＋發(fā)病日齡）為（35.5 ±2.6）周［3］。 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷，需行手術(shù)治療［4］； ②麻醉ASA 分級(jí)為Ⅱ級(jí)或者Ⅲ級(jí)； ③無(wú)嚴(yán)重先天畸形，如法洛四聯(lián)癥、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、新生兒肺動(dòng)脈高壓等； ④肝、腎功能及藥物代謝能力基本正常。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①存在凝血功能障礙性疾病，如原發(fā)性纖維蛋白原減少、新生兒出血癥、血友病等； ②存在心肺等重要臟器功能異常，無(wú)法耐受全身麻醉及手術(shù)治療； ③病史資料及圍術(shù)期檢查資料不全； ④手術(shù)后存活時(shí)間少于24 h。

所有患者接受全身麻醉下手術(shù)治療，術(shù)中診斷為單純腸壞死82 例，腸壞死并穿孔131 例。 依據(jù)蘇醒延遲定義，213 例患者中，發(fā)生蘇醒延遲26 例，為延遲蘇醒組；正常蘇醒187 例，為正常蘇醒組。 兩組患者臨床資料如表1 所示。

表1 延遲蘇醒組與正常蘇醒組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups

二、蘇醒延遲的界定

目前國(guó)際上普遍認(rèn)為，全身麻醉結(jié)束后60 ～90 min 意識(shí)仍未恢復(fù)，且對(duì)外界刺激不能做出正確反應(yīng)，可判定為蘇醒延遲［5］。 新生兒意識(shí)狀態(tài)的判斷較為困難，臨床上常采用Fenichel 新生兒意識(shí)障礙分類法［6］；未能滿足以下第一、二條者即視為意識(shí)未恢復(fù)： ①容易喚醒，但不易保持覺(jué)醒狀態(tài)，彈足底3 次，哭1 ～2 聲又入睡； ②用非疼痛刺激可喚醒，但醒來(lái)遲，不能保持覺(jué)醒狀態(tài)，彈足底5 次，才稍有哭聲； ③彈足底10 次不哭，只有疼痛刺激才能喚醒；④疼痛刺激也不能喚醒。 全麻結(jié)束后90 min 意識(shí)仍未恢復(fù)視為蘇醒延遲。

三、麻醉方法

1. 術(shù)前準(zhǔn)備：所有患者于術(shù)前禁水、禁食。 入室后采用多功能系統(tǒng)監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)血壓（blood pressure，BP）、心率（heart rate，HR）、心電圖（eletrocardiogram，ECG）和脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）。

2. 麻醉誘導(dǎo)及維持：麻醉誘導(dǎo)采用靜脈注射丙泊酚1 ～2 mg/kg、芬太尼1 ～2 μg/kg 及4%～6%七氟醚吸入，氣管插管后給予羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg 及2%～3%七氟醚維持。 術(shù)中采用壓力控制模式通氣，吸入氧濃度為40%～60%，呼吸頻率30 ～35 次/分，吸入氣體壓力12 ～30 cm H2O，呼氣末二氧化碳分壓控制在（partial pressure of carbon dioxide in end expiratory gas，PETCO2）30 ～40 mmHg。

3. 麻醉管理：術(shù)中給予橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈置管，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓及采集血?dú)鈽?biāo)本，外周靜脈置管輸注液體及藥物。 手術(shù)進(jìn)行至皮內(nèi)縫合時(shí)停止吸入麻醉藥。 所有患者術(shù)后帶氣管插管返回NICU。

四、觀察指標(biāo)

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集以下資料。 ①臨床資料：性別、矯正胎齡、體質(zhì)量、ASA 分級(jí)、合并新生兒窒息及新生兒敗血癥情況； ②手術(shù)前相關(guān)指標(biāo)：血清白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐、尿素氮、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值、血Na＋水平、是否輸注血制品； ③手術(shù)及麻醉情況：麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、使用血管活性藥物情況、低鼻咽溫度（ ＜35℃）、是否合并腸壞死或穿孔、是否剩余健康腸管長(zhǎng)度＜50%； ④麻醉結(jié)束時(shí)指標(biāo)：血乳酸水平、氧合指數(shù)、血糖及血紅蛋白水平等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析。 對(duì)于計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的變量采用中位數(shù)（極值）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。 單因素分析得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量后，再行多因素Logistic 回歸分析，獲得獨(dú)立影響因素。 繪制ROC 曲線，分析相關(guān)影響因素對(duì)NEC患者術(shù)后發(fā)生蘇醒延遲的預(yù)測(cè)能力。 以P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、圍手術(shù)期資料比較

如表2 所示，延遲蘇醒組和正常蘇醒組在手術(shù)前血肌酐水平、麻醉結(jié)束時(shí)血乳酸水平、術(shù)中是否使用血管活性藥物、術(shù)中低鼻咽溫度以及有無(wú)腸穿孔并壞死等情況方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 延遲蘇醒組和正常蘇醒組患者圍手術(shù)期資料比較Table 2 Comparison of perioperative data between two groups

二、NEC 患者蘇醒延遲影響因素的二分類Logistic 回歸分析

對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，如表3 所示，患者術(shù)前血清肌酐（OR ＝1.081，95%CI：1.042 ～1.122）、術(shù)中低鼻咽溫度（OR ＝2.268，95%CI：1.291 ～4.016）和麻醉結(jié)束時(shí)血清乳酸水平（OR ＝2.643，95%CI：1.361 ～5.131）是NEC 患者全身麻醉手術(shù)后發(fā)生蘇醒延遲的影響因素（P ＜0.05）。

表3 全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的相關(guān)因素二分類Logistic 回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for delayed recovery after general anesthesia

三、血清肌酐和乳酸水平對(duì)NEC 患者全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的預(yù)測(cè)價(jià)值

將術(shù)前血清肌酐和麻醉結(jié)束時(shí)血清乳酸水平作為連續(xù)變量進(jìn)行ROC 曲線分析，如表4 及圖1 所示，二者ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）均＞0.5（AUC ＝0.68，P ＝0.003；AUC ＝0.75，P ＜0.001）。 二者并聯(lián)聯(lián)合后AUC ＝0.81（P ＜0.001）。說(shuō)明術(shù)前血清肌酐水平和麻醉結(jié)束時(shí)血清乳酸水平對(duì)NEC 患者全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的判別具有一定的預(yù)測(cè)力，二者并聯(lián)聯(lián)合使用則預(yù)測(cè)效果更優(yōu)。

表4 聯(lián)合試驗(yàn)四格表（n）Table 4 Four-fold table of combined trials（n）

圖1 血清肌酐和乳酸水平的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of serum creatinine and lactic acid level

討 論

NEC 是新生兒常見(jiàn)的消化道急癥，外科手術(shù)是迄今為止重要的治療手段之一。 NEC 多見(jiàn)于早產(chǎn)兒及低出生體重兒，患者在發(fā)育、代謝、解剖結(jié)構(gòu)等方面存在明顯的特殊性，因此全身麻醉的蘇醒質(zhì)量往往較其他患者不理想，其蘇醒期并發(fā)癥的發(fā)生率增加［7，8］。 蘇醒延遲是常見(jiàn)的蘇醒期并發(fā)癥之一，由于其原因隱匿復(fù)雜，加上小兒意識(shí)狀態(tài)的評(píng)價(jià)缺少客觀依據(jù)，常常導(dǎo)致臨床判別困難，造成潛在安全隱患。 本研究采用回顧性分析的方法，對(duì)患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、手術(shù)及麻醉過(guò)程特點(diǎn)進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示術(shù)前血清肌酐、術(shù)中低鼻咽溫度及麻醉結(jié)束時(shí)血清乳酸水平是NEC 患者蘇醒延遲的獨(dú)立相關(guān)因素。

既往有研究表明，年齡是全身麻醉后蘇醒延遲的相關(guān)因素之一，這與麻醉藥物的表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率在不同年齡階段有所不同有關(guān)［9，10］。 段宏［3］研究發(fā)現(xiàn)，矯正胎齡在40 周以下的患者全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的發(fā)生率增高，認(rèn)為矯正胎齡低的患者生理代償能力有限，對(duì)麻醉藥物的代謝較慢，可能更容易發(fā)生蘇醒延遲。 本研究結(jié)果顯示，矯正胎齡并非NEC 患者蘇醒延遲的獨(dú)立影響因素（P ＝0.237），可能是由于NEC 患者以早產(chǎn)兒居多；本研究中延遲蘇醒組與正常蘇醒組患者在發(fā)病及手術(shù)時(shí)，矯正胎齡普遍低于40 周，雖在單因素分析中存在一定差異（P ＝0.025），但在多因素分析中，這一差異并不顯著。

關(guān)于ASA 分級(jí)與麻醉并發(fā)癥之間是否存在必然聯(lián)系，目前研究結(jié)果存在分歧。 有報(bào)道麻醉并發(fā)癥僅與麻醉深度有關(guān)，與ASA 分級(jí)無(wú)關(guān)聯(lián)［11］。 韓長(zhǎng)河［12］研究顯示，ASA 分級(jí)每增加一個(gè)等級(jí)，腦癱患者全身麻醉蘇醒延遲的發(fā)生率增加1.490 倍。 本研究中，ASA 分級(jí)高的患者發(fā)生蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高，但它并不是NEC 患者術(shù)后蘇醒延遲的獨(dú)立影響因素（P ＝0.248）。 因此，我們認(rèn)為ASA 分級(jí)雖在總體上涵蓋了對(duì)重要臟器功能和病情嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，但NEC 患者麻醉后蘇醒的質(zhì)量更多受機(jī)體發(fā)育代謝或手術(shù)、麻醉特點(diǎn)的影響。

李成文等［13］研究顯示，術(shù)中低血壓增加了全身麻醉后蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)，而該項(xiàng)研究?jī)H基于非心臟胸科手術(shù)成年患者。 兒科患者的血容量絕對(duì)值較小，感染、應(yīng)激、手術(shù)創(chuàng)傷、大量失液（血）等因素相對(duì)于較小的血容量，更容易造成血流動(dòng)力學(xué)的改變以及麻醉藥物代謝、排泄的紊亂，進(jìn)而可能導(dǎo)致蘇醒延遲［14，15］。 實(shí)際工作中，NEC 患者圍手術(shù)期常出現(xiàn)低血壓，需要使用血管活性藥物以維持滿意的血液循環(huán)狀態(tài)。 本研究顯示，NEC 患者延遲蘇醒組與正常蘇醒組雖在術(shù)中使用血管活性藥物上存在差異（P ＝0.035），但Logistic 回歸分析并未得到術(shù)中使用血管活性藥物與蘇醒延遲相關(guān)的結(jié)論（P ＝0.632，OR ＝1.348），后續(xù)可能還需要擴(kuò)大樣本量、收集多中心臨床資料以驗(yàn)證。

低溫可以減少組織器官氧需要和氧耗量，也可產(chǎn)生寒戰(zhàn)、凝血機(jī)制障礙、酸堿平衡紊亂及麻醉蘇醒延遲等并發(fā)癥［16，17］。 體溫下降后，藥物代謝相關(guān)酶活性降低，藥物在體內(nèi)積聚，從而使麻醉用藥作用時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致患者蘇醒延遲［18］。 由于小嬰兒的體脂含量及脂肪構(gòu)成特殊，體表面積相對(duì)于成人而言更大，加之術(shù)中失血、補(bǔ)液等因素，更容易發(fā)生低體溫，進(jìn)而對(duì)麻醉蘇醒產(chǎn)生明顯影響。 本研究中單因素及多因素分析結(jié)果均明確提示，低體溫是NEC患者全身麻醉后發(fā)生蘇醒延遲的影響因素，NEC 患者手術(shù)中低鼻咽溫度者發(fā)生蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)上升至2.268 倍。

血清肌酐及乳酸雖是一種常規(guī)檢查，但能反映出與患者內(nèi)環(huán)境相關(guān)的臨床狀態(tài)。 血乳酸是血液灌注不足及組織缺氧的敏感指標(biāo)；血肌酐能在快速反應(yīng)腎臟灌注的同時(shí)，間接了解腎小球?yàn)V過(guò)及藥物清除情況，是方便易得的代謝指標(biāo)。 相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，血清肌酐水平升高與NEC 預(yù)后不良有關(guān)［19，20］。NEC 患者常合并感染、脫水、手術(shù)應(yīng)激等情況，此時(shí)腎臟灌注減少，麻醉藥物清除減少或敏感性增加；同時(shí)組織缺血、缺氧和水腫，乳酸作用于最不能耐受低氧的腦組織，導(dǎo)致麻醉藥物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步發(fā)生變化。 黃玲等［14］分析了3 000 例全身麻醉患者資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前腎功能不全者發(fā)生蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)升高3.11 倍。 另有研究顯示，血乳酸增高可致微循環(huán)和毛細(xì)血管狀態(tài)發(fā)生改變，不僅加重臟器功能受損，還可導(dǎo)致代謝紊亂，引起全身麻醉后蘇醒延遲［21］。 迄今為止，尚未見(jiàn)血清肌酐及乳酸對(duì)NEC 患者全身麻醉后蘇醒延遲產(chǎn)生影響的相關(guān)報(bào)道。 本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血肌酐水平和麻醉結(jié)束時(shí)血乳酸水平的增加可在一定程度上導(dǎo)致NEC 患者全身麻醉后蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)升高（OR ＝1.081，P ＝0.001；OR ＝2.643，P ＝0.004）。 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)前血肌酐水平和麻醉結(jié)束時(shí)血乳酸水平并聯(lián)后，對(duì)NEC 患者蘇醒延遲有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC ＝0.81，P ＝0.001）。

綜上所述，術(shù)前血肌酐水平、低鼻咽溫度、麻醉結(jié)束時(shí)血乳酸水平可能是NEC 患者全身麻醉手術(shù)后蘇醒延遲的獨(dú)立相關(guān)因素。 對(duì)于存在高危因素的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提前預(yù)測(cè)到蘇醒延遲的發(fā)生，做好蘇醒延遲的應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備。