鄧偉平， 楊 釗， 劉建榮

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科，上海200025）

腦出血（cerebral hemorrhage）是僅次于缺血性卒中的第二大卒中類型，發(fā)病兇險，發(fā)病30 d的病死率達35%～52%，僅約20%的患者在6個月后能恢復生活自理能力，給社會及家庭均帶來了沉重的負擔[1]。卒中受多種危險因素的影響[2]，嚴格控制危險因素可有效減少卒中的發(fā)生風險，改善患者預后。血腫容積（haematoma volume，HV）是影響腦出血患者預后的重要因素。深入研究HV的相關影響因素并盡早干預對于改善患者預后具有重要意義。既往研究顯示出血部位與HV密切相關，腦葉出血通常比腦深部出血HV更大[3]。同時也發(fā)現遺傳[4-5]、種族[6]、抗凝[7]、調脂[8]、腦白質病[9]、顱內多發(fā)無癥狀腦微出血[10]與HV相關，然而這些影響因素與腦深部出血及腦葉出血HV各自的關系尚未明確。本研究通過回顧性分析，探討不同因素對腦出血不同部位HV的影響，以期為改善腦出血預后提供參考。

資料與方法

一、研究對象

收集2013至2017年上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科收治的423例原發(fā)性腦出血患者的臨床資料。根據國際疾病分類10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[11]中出血部位的分類方法，選取深部出血（基底節(jié)、丘腦、內囊）患者242例納入基底節(jié)區(qū)出血組，腦葉出血（額葉、頂葉、顳葉、枕葉以及多個腦葉）患者131例納入腦葉出血組，共計373例。其他情況的腦出血（腦干出血、小腦出血、腦實質出血破入腦室、腦實質出血合并蛛網膜下腔出血、多個部位出血及其他部位出血等）因患者數量較少，未納入本次研究。

納入標準：診斷符合2019年中國腦出血診治指南標準[1]。經頭顱CT證實為急性腦出血且發(fā)病24 h后復查頭顱CT示HV較前無明顯變化的患者。

排除標準：動脈瘤、血管畸形、煙霧病、溶栓相關、凝血功能障礙、血液病、顱內靜脈竇血栓、血管炎、腦梗死后出血轉化、原發(fā)性或轉移性腦腫瘤、妊娠及其他明確的病因相關腦出血。

二、方法

腦出血患者臨床數據包括年齡、性別、入院時血壓、吸煙史（住院前10年內有規(guī)律的吸煙）、飲酒史（住院前10年內有規(guī)律的飲酒）、糖尿病史、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、凝血功能、血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、既往卒中史、服藥史、出血部位、HV等。出血量計算采用多田公式，HV=最大血腫層面血腫的最長徑（cm）×最大血腫層面最長徑的垂直最長徑（cm）×層面數×層厚（cm）×1/2。對相應的數據進行統(tǒng)計分析，探尋各危險因素與HV的關系。

三、統(tǒng)計學分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數據處理與統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，2組間的比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，2組間率的比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析不同部位腦出血相關的危險因素，以優(yōu)勢比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）及校正后P表示。采用多重線性回歸分析影響HV的相關危險因素，以偏回歸系數（β）、95%CI及P表示。分類變量及等級變量需轉換為亞變量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、2組患者臨床資料比較

基底節(jié)區(qū)出血組和腦葉出血組間年齡、收縮壓、舒張壓、血纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP）、血D-二聚體、血尿酸、HV、飲酒史、既往高血壓病史、既往腦出血史差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。相比于基底節(jié)區(qū)出血組，腦葉出血組平均發(fā)病年齡更大（P<0.001)，平均FDP（P=0.001)及血D-二聚體（P=0.003）更高，HV更大（P<0.001)，且既往腦出血史比例更高（P=0.02）。相比于腦葉出血組，基底節(jié)區(qū)出血組既往有高血壓病史的比例更高（P<0.001），平 均 收 縮 壓（P=0.034）及 舒 張 壓（P=0.001）、平均血尿酸（P=0.001）更高，且既往有飲酒史的比例更高（P=0.034）（見表1）。

表1 基底節(jié)區(qū)出血組與腦葉出血組臨床資料比較[±s/n(%)]

表1 基底節(jié)區(qū)出血組與腦葉出血組臨床資料比較[±s/n(%)]

1 mmHg=0.133 kPa；BMI：體質量指數（body mass index）；PT：凝血酶原時間（prothrombin time）；APTT：活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time）；Fg：血纖蛋白原（fibrinogen）；TT：凝血酶時間（thrombin time）；INR：國際標準化比值（international normalized ratio）；TG： 三 酰 甘 油 （triacylglycerol）；TC： 總 膽 固 醇（total cholesterol）；ApoE：載脂蛋白E（apolipoprotein E）；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol）。

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二、不同部位腦出血相關危險因素的比較

二分類Logistic回歸分析不同危險因素對腦出血部位的影響，最終得到的Logistic回歸模型具有統(tǒng)計學意義（χ2=132.385，P<0.001），模型納入的自變量中年齡、HV、既往腦出血病史3個變量具有統(tǒng)計學意義（見表2）。既往有高血壓病史的腦出血患者再發(fā)腦葉出血的風險是再發(fā)基底節(jié)出血的0.477倍（P=0.031）。相比基底節(jié)區(qū)出血組，年齡每增加1歲，發(fā)生腦葉出血的風險增加4.9%（P<0.001），HV每增加1 mL，出血部位為腦葉的概率增加11.59%（P<0.001）；既往腦出血病史的患者再發(fā)腦葉出血的風險是再發(fā)基底節(jié)區(qū)出血的3.08倍（P=0.029）。

表2 不同部位腦出血危險因素Logistics回歸分析

三、基底節(jié)區(qū)出血HV相關影響因素分析

采用多重線性回歸分析評估臨床基本資料、既往病史、凝血功能、血脂、血尿酸、服藥史等與基底節(jié)區(qū)出血HV的關系，回歸模型具有統(tǒng)計學意義（F=2.035，P=0.004），調整R2=0.128，其中納入模型的自變量（年齡、INR、尿酸、HDL-C、抗血小板服藥史）與基底節(jié)區(qū)出血HV的關系有統(tǒng)計學意義。其中年齡每增加1歲，HV減少1.04 mL（β=-1.04，P=0.002）；INR每增加1個單位，HV增加14.219 mL（β=14.219，P=0.008）；尿酸每增加1 μmol/L，HV減少0.008 mL（β=-0.008，P=0.046）；HDL-C每增加1 mmol/L，HV增加5.393 mL（β=5.393，P=0.003）；既往有抗血小板服藥史患者HV預測值較無抗血小板服藥史患者高4.706 mL（β=4.706，P=0.002）（見表3）。

表3 基底節(jié)區(qū)出血HV的相關影響因素

四、腦葉出血HV相關影響因素分析

采用多重線性回歸分析研究臨床基本情況及相關危險因素與腦葉出血HV的關系，回歸模型具有統(tǒng)計學意義（F=2.324，P=0.002），調整R2=0.267，其中納入模型的自變量（血尿酸、吸煙史、飲酒史、缺血性卒中史）與腦葉出血HV的關系有統(tǒng)計學意義。尿酸每增加1 μmol/L，HV減少0.041 mL（β=-0.041，P=0.015）；既往飲酒史患者腦葉出血HV預測值較無飲酒史患者HV少15.189 mL（β=-15.189，P=0.010）；既往吸煙史患者腦葉出血HV預測值較無吸煙史患者高12.579 mL（β=12.579，P=0.005）；既往有缺血性卒中患者腦葉出血HV預測值較無卒中患者高12.899 mL（β=12.899，P=0.031）（見表4）。

表4 腦葉出血HV的相關影響因素

討 論

腦出血發(fā)病率、死亡率、致殘率高，嚴重威脅人類健康，而HV是決定腦出血患者病情嚴重程度及遠期預后的重要因素。探討HV的影響因素已日益受到重視。目前已有研究發(fā)現收縮壓[12]、血鈣[13-14]及總膽汁酸[15]與HV相關，然而對影響HV的其他因素相關研究較少，各種危險因素與不同部位HV的關系亦缺乏研究。本研究探討了各種危險因素分別與基底節(jié)區(qū)出血和腦葉出血HV之間的關系。

Falcone等[16]研究發(fā)現深部腦出血患者年齡每增加1歲，HV減少2%。本研究亦提示腦深部基底節(jié)區(qū)出血組年齡與HV存在相關性，年齡每增加1歲，HV減少1.04 mL，而在腦葉出血組年齡與HV未發(fā)現明顯相關性。

腦出血發(fā)病前的抗血小板治療是否會影響HV和血腫增長以及腦出血的預后目前仍存在爭議[17]。有研究提示既往APTT與腦出血中較大的HV或血腫增長無關[18]。但Camps-Renom等[19]研究顯示，在腦出血患者中，既往抗血小板治療的患者基線HV更大，血腫增長風險更高，且抗血小板治療史主要導致基底節(jié)HV增加 （標準β=0.215，P=0.015），而與腦葉HV無明顯相關性。本研究提示基底節(jié)區(qū)出血組有抗血小板治療史較無抗血小板治療史HV平均增加4.706 mL，而腦葉出血組HV與既往有無抗血小板治療史無明顯相關性，與Camps-Renom等[19]研究結果一致。目前對APTT與出血部位和HV關系的相關研究結果存在爭議，可能由于研究大多收集的是患者抗血小板藥物的臨床服用史，而對于治療依從性、服藥劑量、其他非甾體抗炎藥的使用情況、最后1次服藥時間及患者自身血小板活性有無異常等資料并未闡述，這些都會導致研究結果的偏差。

一項納入了19項研究的薈萃分析結果表明，與不使用抗凝藥物的患者相比，使用維生素K拮抗劑的腦出血患者HV更大、并發(fā)血腫擴大率和死亡率更高[20]。Falcone等[16]研究發(fā)現服用華法林既能增加基底節(jié)出血HV也可增加腦葉出血HV，但對基底節(jié)出血HV影響更大，INR與基底節(jié)出血HV呈明顯線性相關，INR>3才與腦葉出血HV有關，INR>3提示腦葉血腫更大。本研究發(fā)現，基底節(jié)區(qū)出血組INR每增加1，HV增加14.219 mL，而腦葉出血組INR與HV無明顯相關性，基底節(jié)區(qū)出血組結果與Falcone等[16]研究結果一致，而腦葉出血組研究結果存在差異,可能是由于腦葉出血患者符合INR>3的樣本量較少。

目前對于血尿酸與腦出血關系的相關研究較少，且對兩者的關系爭議較大。有研究提示高血尿酸水平是影響腦出血預后的危險因素，監(jiān)測和控制尿酸可改善腦出血預后[21]。而代謝組學數據顯示，復發(fā)性腦出血患者的尿酸水平低于初發(fā)腦出血患者，提示較低的尿酸水平可能參與了腦出血的發(fā)生，低血清尿酸水平可通過破壞平滑肌細胞-彈性蛋白收縮單位和上調胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2-基 質 金 屬 蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）軸促進高血壓腦出血[22]。也有薈萃分析顯示血清尿酸不增加腦出血的危險性，可能是由于尿酸在動脈粥樣硬化進展中的雙重作用，即促氧化劑和抗氧化劑作用[23]。Karagiannis等[24]研究發(fā)現血尿酸含量越高，HV越大，急性期死亡率越高。本研究發(fā)現，較高的血尿酸水平與較小的HV相關，尿酸每增加100 μmol/L，基底節(jié)區(qū)出血HV減少0.8 mL，腦葉出血HV減少4.1 mL。

O’Donnell等[25]認為HDL增高是缺血性卒中的保護性因素，但可能增加腦出血的風險，增加非HDL會降低腦出血風險。一項納入39項試驗（287 651名參與者）的調脂治療、LDL與腦出血風險的薈萃分析提示，調脂治療預防缺血性卒中的益處遠遠超過腦出血的風險[26]。然而目前尚無HDL和HV關系的相關報道。本研究分析了HDL-C與HV的關系，結果發(fā)現HDL-C與基底節(jié)區(qū)HV相關而與腦葉HV無明顯相關性，HDL-C每增加1 mmol/L，基底節(jié)區(qū)HV增加5.393 mL，LDLC與基底節(jié)區(qū)HV和腦葉HV均無明顯相關性。

一項包括在亞洲、美洲、歐洲、澳大利亞、中東和非洲32個國家完成了標準化的國際病例對照研究提示，吸煙、飲酒與所有卒中相關[27]。本研究進一步分析了吸煙與HV的關系，結果發(fā)現既往吸煙史主要引起腦葉出血HV增加，而與基底節(jié)區(qū)出血HV無明顯相關性。腦葉出血患者既往有吸煙史相比無吸煙史平均HV增加12.579 mL。既往研究提示飲酒與腦出血的發(fā)生密切相關，少量飲酒（OR=0.57，P<0.001）和適度飲酒（OR=0.65，P<0.001）對腦出血的發(fā)生有保護作用，可降低腦葉及非腦葉出血風險，中度飲酒與腦出血風險無相關性，過度飲酒與腦出血風險增加有關，然而對飲酒與HV的關系未進一步研究[28]。本研究發(fā)現既往飲酒史與基底節(jié)區(qū)出血HV無明顯相關性，而與腦葉出血HV相關，既往有飲酒史患者較無飲酒史患者腦葉出血HV平均減少15.189 mL。本研究還發(fā)現腦葉出血組既往有缺血性卒中較無缺血性卒中患者平均HV多12.899 mL，考慮可能與既往缺血性卒中患者有更大的血管危險因素負擔、更差的血管情況有關，提示腦出血發(fā)生前的慢性血管損害程度在決定HV方面扮有重要角色。

本研究存在一定的局限性：①納入的樣本量偏少，統(tǒng)計分析結果可能存在偏差；②收集的臨床資料不夠細化，如吸煙史只收集到既往有無吸煙史，而對吸煙年限、每日吸煙量、有無戒煙情況未予充分了解，無法深入分析吸煙程度對HV的影響；③未對納入對象進一步隨訪，無法分析各危險因素與HV對患者預后的影響。后續(xù)可進一步完善臨床資料的完整性，深入探究各危險因素對腦出血的影響及相關機制。

上述研究發(fā)現影響基底節(jié)區(qū)出血與腦葉出血HV的危險因素存在差異，2組HV的預測因素僅部分重疊，這提示不同部位腦出血通過不同的病理、生理學機制決定了不同部位的HV，因此需要更深入研究危險因素與出血位置及HV的關系以求早期干預降低腦出血發(fā)病率及減少腦出血患者的HV，從而改善患者預后。