張雅楠，薛君

(內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院老年科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

我國約有1.14億糖尿病患者，約占全球糖尿病患者的27%，已成為世界上糖尿病患者最多的國家[1]。糖尿病腎病是指由糖尿病所致的慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)。我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，糖尿病腎病現(xiàn)已成為CKD和終末期腎病的主要原因[2]。肌少癥是一種以骨骼肌質(zhì)量下降為特征的疾病，近年來受到了越來越多的關(guān)注。骨骼肌質(zhì)量的損失始于30歲，每10年減少3%～5%，該損失在老年個體加速。研究顯示，在387例患有2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的老年亞洲人(平均年齡68歲)中，糖尿病腎病比普通人群肌少癥的發(fā)生率高2.5倍[3]。以前的研究已經(jīng)表明，糖尿病患者尿白蛋白水平或腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)的降低涉及胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙，而這些因素?fù)?jù)報(bào)道也是導(dǎo)致肌肉減少癥的因素，表明肌肉減少癥與尿白蛋白水平及降低的GFR相關(guān)聯(lián)[4，5]。目前關(guān)于肌肉減少癥與尿白蛋白關(guān)系的研究較少。鑒于此，本研究探討中老年男性T2DM患者尿白蛋白與骨骼肌質(zhì)量的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月至2020年8月于內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院老年病科和內(nèi)分泌科住院、糖尿病病程<1年的新診斷T2DM的96例中老年男性(年齡≥45歲)患者為研究對象，根據(jù)有無白蛋白尿，分為無白蛋白尿組(n=50)和白蛋白尿組(n=46)。T2DM 診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥7.0 mmol/L和(或)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖 ≥11.1 mmol/L。白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)3次檢查中伴2次以上隨機(jī)尿白蛋白肌酐比值(urine albumin creatinine ratio，UACR)>30 mg/g，排除尿路感染、尿路梗阻、腎炎及發(fā)熱等對尿白蛋白有影響的因素，即診斷為白蛋白尿。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥45歲的男性T2DM患者；(2)糖尿病病程<1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重心血管疾病(心力衰竭Ⅲ、Ⅳ級)及高血壓；(2)肝功能衰竭；(3)已診斷惡性腫瘤；(4)急性感染期；(5)同時使用利尿劑和激素等影響水鈉潴留的藥物；(6)伴有引起水鈉潴留的各種疾?。?7)急性腎損傷。本研究中無GFR<30 ml/(min·1.73 m2) 的受試者。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，每位受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 記錄患者年齡、吸煙史及飲酒史，專人測量并記錄受試者身高及體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 所有受試者禁食8～10 h后于次日清晨抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)，包括FBG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯 (triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)及血清肌酐(serum creatinine，SCr)。采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)。采用放射免疫法檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。采集晨尿后，用尿白蛋白含量除以尿肌酐含量，計(jì)算UACR；采用腎病膳食改良試驗(yàn)(modification of diet in renal disease, MDRD)預(yù)估GFR。GFR=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×1.23/SCr(μmol/L)。

1.2.3 骨骼肌質(zhì)量檢查 采用雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測定四肢骨骼肌肌肉質(zhì)量，計(jì)算四肢骨骼肌量指數(shù) (appendicular skeletal muscle index，ASMI)。ASMI=四肢肌量(kg)/BMI[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、吸煙、飲酒、BMI、FBG、TC、TG、HDL-C和HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。白蛋白尿組LDL-C、FINS 、HOMA-IR、UA、SCr及UACR均高于無白蛋白尿組(均P<0.05)；四肢肌量、ASMI及GFR低于無白蛋白尿組(均P<0.05；表1)。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 UACR與其他參數(shù)的相關(guān)性分析

UACR與TG采用Spearman 相關(guān)分析，與其他參數(shù)采用Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，UACR與HOMA-IR、UA、SCr呈正相關(guān)(r=0.462、0.223、0.357，均P<0.05)；與四肢肌量、ASMI及GFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.367、-0.287、-0.490，均P<0.05)；與年齡、吸煙、飲酒、BMI、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、HbA1c無相關(guān)性。

2.3 尿白蛋白與中老年男性T2DM患者ASMI的獨(dú)立相關(guān)性分析

以ASMI為因變量，UACR、HOMA-IR、UA、SCr、eGFR為自變量，建立多元逐步回歸分析模型，結(jié)果顯示ASMI的獨(dú)立影響因素為UACR(β=0.389，P=0.014；表2)。

表2 尿白蛋白與中老年男性T2DM患者ASMI的獨(dú)立相關(guān)性分析

3 討 論

肌肉數(shù)量和質(zhì)量的下降，導(dǎo)致運(yùn)動緩慢和力量下降，摔倒和摔傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。肌少癥被認(rèn)為是身體殘疾的危險(xiǎn)因素。研究顯示T2DM患者肌少癥患病率是健康人的1.56倍[7]。糖尿病腎病是CKD和終末期腎病的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)接受維持性血液透析的患者肌肉減少癥發(fā)生率很高，且隨著年齡的增長而逐漸增加。終末期腎病患者比對照組患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重、更早的肌肉質(zhì)量喪失[8]。據(jù)報(bào)道，CKD是社區(qū)老年男性肌少癥的主要危險(xiǎn)因素，即使是3期CKD，其骨骼肌質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)也超過3倍，其患病率隨腎功能下降而明顯升高，具體而言，GFR≥90、60～89和<60 ml/(min·1.73 m2)人群的肌少癥患病率分別為26.6%、38.9%和60.1%[9，10]。本研究以新診斷的中老年男性T2DM患者作為研究對象，排除了糖尿病病程及性別對肌肉質(zhì)量的影響。將經(jīng)BMI校正后的ASMI作為觀察指標(biāo)及因變量，建立多元回歸分析，比未經(jīng)校正的肌肉質(zhì)量更好地預(yù)測老年人的臨床不良結(jié)局。采用隨機(jī)尿測定UACR，通過UACR是否超過30 mg/g Cr，將該部分患者分為白蛋白尿組和無白蛋白尿組。結(jié)果顯示，白蛋白尿組LDL-C、UA、SCr、UACR、UAER均高于無白蛋白尿組，而四肢肌量、ASMI及eGFR低于無白蛋白尿組。調(diào)整混雜因素后結(jié)果顯示，UACR是中老年男性T2DM患者ASMI的獨(dú)立影響因子。這與探討糖尿病患者肌少癥與尿白蛋白水平之間的關(guān)系的觀察性研究薈萃分析及韓國關(guān)于低肌肉質(zhì)量對T2DM患者蛋白尿和慢性腎臟病的影響研究的結(jié)果一致[11，12]。一項(xiàng)基于國家健康調(diào)查數(shù)據(jù)的研究[13]也顯示，肌少癥和尿白蛋白水平之間相關(guān)性的OR為1.63～2.34，表明二者存在顯著相關(guān)性。

肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制與蛋白尿的病理生理機(jī)制有一定相似性。它們共有的潛在機(jī)制，包括胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin angiotensin system，RAS)激活。肌肉減少癥與尿蛋白共同作用機(jī)制的相關(guān)性如下。(1)骨骼肌是負(fù)責(zé)人體中胰島素介導(dǎo)葡萄糖處理的最大器官，負(fù)責(zé)處理機(jī)體中80%的葡萄糖，骨骼肌代謝紊亂會嚴(yán)重影響機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)及胰島素敏感性[14]。胰島素抵抗可誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，腎小球?yàn)V過和血管通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。凋亡引起的足細(xì)胞損失是糖尿病腎臟疾病早期階段的代表特征。在動物模型中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，足細(xì)胞胰島素抵抗會誘發(fā)細(xì)胞死亡，這可能是發(fā)生蛋白尿的原因[15]。骨骼肌的進(jìn)行性喪失導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)白蛋白尿和心血管疾病的發(fā)生。本研究結(jié)果也顯示，白蛋白尿組HOMA-IR高于無白蛋白尿組，UACR與HOMA-IR呈正相關(guān)，UACR為ASMI的獨(dú)立影響因素。(2)腎內(nèi)皮功能障礙通過減少血管舒張和促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤在蛋白尿發(fā)展中起重要作用。此外，內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗會影響骨骼肌蛋白質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)，這可能有助于肌肉減少癥的發(fā)展。蛋白尿可反映內(nèi)皮功能障礙和亞臨床炎癥。(3)越來越多的證據(jù)表明，慢性低度炎癥是肌少癥發(fā)生、發(fā)展的重要病因。慢性低度炎癥可通過上調(diào)核因子κB和熱休克蛋白的表達(dá)，破壞蛋白激酶B的信號傳導(dǎo)和線粒體的氧化能力，這些均與少肌癥有關(guān)。研究顯示，老年人肌少癥的發(fā)生伴隨著循環(huán)中白介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α的濃度顯著升高[16]。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠血清中IL-6可刺激腓腸肌中肌萎縮盒F基因(muscle atrophy F-box, Atrogin-1)的轉(zhuǎn)錄，增加Atrogin-1蛋白的表達(dá)，而抑制IL-6則可抑制Atrogin1的表達(dá)[17]。這說明骨骼肌中的炎細(xì)胞因子可通過刺激肌萎縮相關(guān)蛋白引起蛋白分解增加，引起骨骼肌質(zhì)量減少。(4)RAS系統(tǒng)在肌少癥和蛋白尿的連接中也起關(guān)鍵作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)在骨骼肌的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。據(jù)報(bào)道，RAS阻斷藥可改善內(nèi)皮功能障礙，增加骨骼肌血流量，并增強(qiáng)骨骼肌對葡萄糖的吸收，從而支持RAS抑制劑可預(yù)防肌肉減少癥的假說[18]。ACE抑制劑和血管緊張素Ⅰ受體阻滯劑是針對RAS的兩大類藥物，已被證實(shí)可降低腎臟和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。RAS阻滯劑已顯示出對腎臟的保護(hù)作用，延緩向終末期腎病的發(fā)展。

綜上所述，尿白蛋白可能與中老年男性T2DM患者骨骼肌質(zhì)量的下降有關(guān)。因此，在有蛋白尿和(或)腎功能受損的中老年T2DM患者中需要進(jìn)一步評估肌肉減少癥的狀況，這可能有助于早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，盡早給予干預(yù)措施。未來的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步深入了解尿白蛋白與肌少癥的相互作用及機(jī)制。