田 甜， 胡文煒， 李 雪， 吳 杰， 張 丹， 李長(zhǎng)政

中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科， 北京 100088

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由遺傳代謝應(yīng)激等相關(guān)因素導(dǎo)致的一種以肝細(xì)胞脂肪變性與小葉炎癥為特征的臨床病理綜合征，目前全世界患病率約為25%[1]。甲狀腺激素可以直接調(diào)節(jié)脂肪生成、脂肪酸β氧化、膽固醇合成[2]，故其在肝臟脂質(zhì)代謝和肝臟胰島素抵抗中也起著重要作用。已有多項(xiàng)研究證實(shí)甲狀腺功能減退與NAFLD密切相關(guān)[3]，即使在正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能，各參數(shù)水平波動(dòng)仍可影響體質(zhì)量及血脂[4-5]，但對(duì)于正常范圍內(nèi)甲狀腺素水平與NAFLD關(guān)系研究較少，現(xiàn)針對(duì)不同年齡層、不同體型探討甲狀腺功能參數(shù)與NAFLD的相關(guān)性，以期為NAFLD早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)作臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年7月—2019年4月在本中心體檢的人群共3289例，已除外肝硬化、妊娠、病毒性肝炎、腫瘤病史、酗酒、甲狀腺功能亢進(jìn)、數(shù)據(jù)缺失。根據(jù)病史及甲狀腺功能分為亞臨床甲狀腺功能減退組(因?yàn)槭求w檢發(fā)現(xiàn)、無(wú)臨床表現(xiàn))210例：男29例，女181例；甲狀腺功能正常組3079例：男475例，女2604例。將甲狀腺功能正常組根據(jù)腹部彩超結(jié)果分為NAFLD組(n=516)及非NAFLD組(n=2563)；根據(jù)BMI劃分為非肥胖亞組(BMI<25 kg/m2)、肥胖亞組(BMI≥25 kg/m2)；根據(jù)年齡劃分為老年組(≥60歲)、中青年組(<60歲)。對(duì)甲狀腺功能正常組進(jìn)行不同年齡層、不同體型亞組分型，共劃分為脂肪肝-老年-肥胖亞組(n=133)：男100例，女33例；脂肪肝-老年-非肥胖亞組(n=88)：男70例，女18例；脂肪肝-中青年-肥胖亞組(n=182)：男98例，女84例；脂肪肝-中青年-非肥胖亞組(n=113)：男51例，女62例；非脂肪肝-老年-肥胖亞組(n=57)：男16例，女41例；非脂肪肝-老年-非肥胖亞組(n=128)：男39例，女89例；非脂肪肝-中青年-肥胖亞組(n=212)：男25例，女187例；非脂肪肝-中青年-非肥胖亞組(n=2166)：男76例，女2090例。

1.2 檢查方法 體檢者均空腹清晨抽取靜脈血約5 mL，在4 h內(nèi)完成生化檢測(cè)。生化檢測(cè)使用邁瑞 BS-350 全自動(dòng)生化分析儀以及該分析儀的配套試劑(南京頤蘭貝生物科技有限公司)。腹部彩超采用超聲波診斷設(shè)備(SIEMENS，德國(guó)，SONOLINE Adara)。體檢結(jié)束后，收集所有納入研究體檢者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、腹圍、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲狀腺素(thyroxine, T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)和腹部超聲檢查結(jié)果。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) NAFLD按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用腹部超聲檢查。亞臨床甲狀腺功能減退定義為血TSH水平>4.34 μIU/mL，F(xiàn)T4水平在0.81～1.89 ng/dL。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究已通過(guò)火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：KY2019040。

2 結(jié)果

2.1 亞臨床甲狀腺功能減退NAFLD患病情況及各指標(biāo)與NAFLD的關(guān)系 甲狀腺功能減退組中NAFLD患者占22.38%(47/210)，遠(yuǎn)大于甲狀腺功能正常組16.76%(516/3079)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.380，P=0.036)。甲狀腺功能減退組NAFLD患者TSH水平高于非NAFLD患者(P<0.05)(表1)。

2.2 正常范圍內(nèi)甲狀腺功能各參數(shù)與NAFLD相關(guān)性

將甲狀腺功能正常組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、腹圍、空腹血糖、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FT3、FT4、T3、T4、TSH水平就NAFLD組、非NAFLD組進(jìn)行單因素及多因素分析，顯示甲狀腺素各參數(shù)在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 不同年齡層、不同體型NAFLD相關(guān)因素進(jìn)行單因素及多因素分析 對(duì)甲狀腺功能正常組進(jìn)行不同年齡層、不同體型亞組分析，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行共線性診斷，剔除存在共線性指標(biāo)，其余指標(biāo)納入多因素logistic回歸。結(jié)果顯示中青年-肥胖亞組男性、低FT4水平、空腹血糖、甘油三酯分別是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR分別為4.729、0.067、1.814、1.717(表3～10)。

表1 亞臨床甲狀腺功能減退組患者甲狀腺功能比較

表2 正常范圍內(nèi)甲狀腺功能各參數(shù)與NAFLD關(guān)系的多因素分析

表3 中青年-肥胖組NAFLD單因素分析

表4 中青年-非肥胖組NAFLD相關(guān)因素單因素分析

表5 老年-非肥胖組NAFLD相關(guān)因素單因素分析

表6 老年-肥胖組NAFLD相關(guān)因素單因素分析

表7 中青年-肥胖組NAFLD多因素分析

表8 中青年-非肥胖組NAFLD相關(guān)多因素分析

表9 老年-非肥胖組NAFLD相關(guān)多因素分析

表10 老年-肥胖組NAFLD相關(guān)多因素分析

2.4 中青年-肥胖亞組ROC曲線分析 將表7的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入ROC曲線統(tǒng)計(jì)分析示：FT4、空腹血糖、甘油三酯診斷NAFLD的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.574、0.680、0.751，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC為0.832。FT4、空腹血糖、甘油三酯診斷NAFLD臨界值分別為1.123 ng/dL(敏感度68.7%，特異度44.3%)、5.15 mmol/L(敏感度67.0%，特異度58.0%)、1.02 mmol/L(敏感度85.7%，特異度56.1%)(圖1)。

圖1 中青年-肥胖組NAFLD診斷的ROC曲線

3 討論

NAFLD已逐漸成為我國(guó)慢性肝病的主要病因之一，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征是與之相關(guān)的代謝并發(fā)癥[7-8]。甲狀腺激素是新陳代謝、發(fā)育和生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其影響膽固醇、脂質(zhì)代謝、血脂水平[9]，并調(diào)控肝自噬和線粒體代謝，參與肝能量代謝的關(guān)鍵過(guò)程[10-12]。目前多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道亞臨床甲狀腺功能減退癥與NAFLD有明確相關(guān)性，機(jī)理為肝臟中甲狀腺激素信號(hào)的中斷或減少，導(dǎo)致對(duì)脂質(zhì)的利用降低[13]。本研究中表1顯示亞臨床甲狀腺功能減退組NAFLD患病率顯著高于甲狀腺功能正常組，與以上研究一致。

肝臟與甲狀腺功能各參數(shù)均有密切關(guān)聯(lián)，甲狀腺激素刺激游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，使其酯化為甘油三酯，增加脂肪酸β氧化，從而增加肝臟脂肪積累；此外肝臟也是各甲狀腺激素作用的靶點(diǎn)[14]。但甲狀腺功能參數(shù)在不同設(shè)定環(huán)境下與NAFLD之間研究結(jié)果不盡一致：有研究[15-16]認(rèn)為FT3和TSH水平與NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，有研究[17]認(rèn)為NAFLD患者FT3水平較高，F(xiàn)T4水平較低，TSH無(wú)顯著性差異，此外也有研究[18]認(rèn)為NAFLD與甲狀腺激素水平及甲狀腺功能減退無(wú)關(guān)。本研究顯示亞臨床甲狀腺功能減退組NAFLD的TSH水平高于正常甲狀腺功能組。分析研究結(jié)果差異與不同研究對(duì)象(亞洲人/高加索人)、脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)(肝穿刺/彩超)、甲狀腺減退不同定義界限及測(cè)定結(jié)果有關(guān)。

甲狀腺激素水平隨著年齡[19]、BMI[20]波動(dòng)，故本研究主要針對(duì)甲狀腺功能正常人群，探討了不同年齡、體型，甲狀腺功能各參數(shù)對(duì)NAFLD的臨床指導(dǎo)意義。結(jié)果顯示在中青年肥胖人群中正常范圍內(nèi)低FT4水平是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)NAFLD的臨界值為1.123 ng/dL，敏感度和特異度分別為68.7%、44.3%。低FT4水平與肝內(nèi)甘油三酯水平升高、肝臟脂肪變性及肥胖密切相關(guān)[20-22]，機(jī)理可能由于內(nèi)臟脂肪組織分泌的脂肪因子影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而影響瘦素水平和靜息代謝率[20]，T4通過(guò)肝臟2型脫碘酶轉(zhuǎn)化為T3，基因敲除2型脫碘酶的小鼠更容易出現(xiàn)胰島素抵抗及肥胖[23]，此外甲狀腺激素通過(guò)與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，肝臟鋅指蛋白-125作為Foxo 1-誘導(dǎo)的肝轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過(guò)減少肝臟中甘油三酯的分泌和膽固醇流出，可導(dǎo)致AML-12小鼠肝細(xì)胞的脂質(zhì)積聚和肝脂肪變性[24]。近年來(lái)已經(jīng)有研究[25]嘗試通過(guò)甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，如Resmetirom(MGL-3196)、肝靶向“TR激動(dòng)劑前體藥物”VK 2809(MB 07811)降低血漿總膽固醇和肝臟及血漿甘油三酯水平，被認(rèn)為是未來(lái)最有前途的兩種降脂及治療NAFLD的藥物，也從側(cè)面印證了甲狀腺激素在NAFLD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為橫斷面研究；其次，由于超聲診斷NAFLD，而非脂肪肝金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺診斷，對(duì)輕度脂肪變性的診斷準(zhǔn)確性有限；第三，本研究為單中心研究，下一步可繼續(xù)擴(kuò)大多中心樣本進(jìn)行研究。

綜上所述，本研究再次證實(shí)亞臨床甲狀腺功能減退人群NAFLD患病率較正常人群升高，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)時(shí)，低FT4水平與中青年肥胖人群NAFLD的發(fā)生有關(guān)。在中青年肥胖人群中低FT4可聯(lián)合空腹血糖、甘油三酯預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生。近年來(lái)已有學(xué)者提出T4受體激動(dòng)劑可能是未來(lái)NAFLD治療靶點(diǎn)，本研究也為此觀點(diǎn)提供了佐證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：田甜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；胡文煒、李雪、吳杰、張丹參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；李長(zhǎng)政負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。