王東旭， 邢 川， 呂 波， 趙 涵， 何 冰

1 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.內(nèi)分泌科, 沈陽 110004；2 大連市第三人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 遼寧 大連 116033

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病, 育齡期、年輕女性多見, 患病率在6%～20%, 在臨床上可以表現(xiàn)為生殖、內(nèi)分泌、代謝改變等多種癥狀或一系列紊亂[1-2]。PCOS是女性月經(jīng)不調(diào)及不孕的常見原因[3], 同時PCOS會增加胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、血脂異常等代謝紊亂和心血管疾病等風(fēng)險[4], 并可能增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[5]。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與代謝綜合征相關(guān)的慢性肝病, 甚至被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn), 是指在沒有其他肝病原因的情況下, 伴隨著脂肪堆積增加或脂肪變性的肝臟改變, 可伴或不伴有炎癥及纖維化, 臨床上可從單純性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎, 進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[6-7]。

多個國內(nèi)外的臨床研究已證實PCOS與NAFLD具有相關(guān)性。墨西哥的研究[8]指出, PCOS患者中NAFLD的患病率明顯高于非PCOS患者, 分別是69.3%和34.6%。國內(nèi)的研究[9]也有相似結(jié)論, PCOS組NAFLD的患病率明顯高于非PCOS組(44.68% vs 24.62%), 且PCOS合并NAFLD組的代謝異常更為明顯。Sarkar等[10]通過肝臟活檢證實為NAFLD的102例女性研究顯示, PCOS組的非酒精性脂肪性肝炎比例、肝臟病理呈現(xiàn)重度氣球樣變及纖維化比例要高于非PCOS組, 且在進(jìn)展期或晚期肝纖維化的女性中, PCOS組的中位年齡明顯低于非PCOS組。本文就PCOS合并NAFLD的危險因素作簡要綜述。

1 高雄激素血癥

PCOS的女性呈現(xiàn)黃體生成素脈沖頻率升高和黃體生成素與卵泡刺激素比值升高, 這種異常的促性腺信號作用于卵泡膜細(xì)胞, 促進(jìn)雄激素合成與釋放, 導(dǎo)致了高雄激素血癥(hyper androgenism, HA)的發(fā)生[11]。研究[12]顯示, 存在HA的PCOS患者合并NAFLD的患病率明顯升高, 并且是獨立于肥胖與地理因素之外的影響因素。一方面, HA通過抑制肝臟低密度脂蛋白受體mRNA的表達(dá)[13]，削弱性激素結(jié)合球蛋白對脂肪生成關(guān)鍵酶和肝臟甘油三酯含量的降低作用[14], 增加了脂質(zhì)在肝臟的聚集；另一方面, HA通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/β-Srebp1/2-Acc1軸誘導(dǎo)新生脂肪生成與線粒體β-氧化失衡, 導(dǎo)致不同程度的肝臟脂肪變性[15]；HA還可通過降低腹部皮下脂肪細(xì)胞的貯脂能力, 促進(jìn)腹腔脂肪細(xì)胞肥大和脂質(zhì)毒性, 影響胰島β細(xì)胞功能, 導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[16]；此外, HA通過增加肝臟IL-6、MCP-1、TNFα、IL-1β的表達(dá)增加肝臟的炎癥反應(yīng)[15]。

2 胰島素抵抗

PCOS患者存在明顯的代謝異常, 這種代謝異常包括胰島素抵抗伴代償性高胰島素血癥, 糖耐量受損和2型糖尿病、血脂異常等。一方面, 從遺傳學(xué)角度上, 在THADA、INSR和HMGA2基因的區(qū)域, PCOS和2型糖尿病風(fēng)險間存在重疊[17]；另一方面, PCOS中存在著胰島素信號通路的缺陷, 尤其是磷脂酰肌醇-3-激酶通路, 從胰島素受體、胰島素受體底物及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白等多個環(huán)節(jié)加重了胰島素抵抗的發(fā)生[18]；此外, PCOS中的HA、慢性低度炎癥等均促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)生與發(fā)展。在非肥胖的PCOS患者中, 胰島素抵抗是引起肝損害的關(guān)鍵因素[19]。胰島素抵抗通過增加肝細(xì)胞中游離脂肪酸的內(nèi)流, 引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積和脂質(zhì)代謝失調(diào), 并增加活性氧的產(chǎn)生, 誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡[20]；胰島素抵抗通過降低微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白的表達(dá), 影響微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白的組裝, 加速脂肪變性[21]；胰島素抵抗影響差異基因的表達(dá)(FABP4、FABP5L2、CD24、SPP1、PRAP1)，從增加肝臟脂肪酸攝取、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移黏附及纖維化和影響肝細(xì)胞再生等多個方面促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展[22-24]；胰島素抵抗還可以通過直接刺激卵巢分泌雄激素, 或者通過干擾下丘腦—垂體—性腺軸、抑制肝臟性激素球蛋白合成及卵巢胰島素樣生長抑素結(jié)合蛋白1α合成等方式, 加重PCOS女性的HA, 促進(jìn)HA對NAFLD的影響[25]。

3 肥胖

Shengir等[26]進(jìn)行的一項納入南亞101例PCOS患者的臨床研究指出, 若以腰圍為判斷標(biāo)準(zhǔn), 中心性肥胖的比例達(dá)96%(腰圍值超過80 cm作為中心性肥胖的臨界值), 若以BMI為判斷標(biāo)準(zhǔn), 超重比例達(dá)11.9% (BMI：23～25 kg/m2), 肥胖比例達(dá)71.3%(BMI>25 kg/m2), 說明PCOS患者中普遍存在著肥胖現(xiàn)象。PCOS引起體質(zhì)量增加和肥胖, 與雄激素對脂肪細(xì)胞的脂解功能相關(guān), 睪酮有助于體內(nèi)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞釋放非酯化脂肪酸，損害脂肪細(xì)胞分化和脂肪因子的形成[27], 導(dǎo)致局部脂肪組織堆積, 尤其腹型肥胖的發(fā)生。此外, 肥胖也與PCOS女性的餐后產(chǎn)熱降低、情緒和心理健康問題以及缺乏鍛煉相關(guān)[28]。肥胖也是PCOS合并NAFLD的獨立預(yù)測因素。肥胖可以降低分泌型卷曲相關(guān)蛋白5的水平, 降低其在肝臟中的抗炎作用[29], 肥胖也可以降低神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4的含量, 削弱其對肝臟脂肪生成的調(diào)節(jié)作用[30]。此外, 肥胖常引起血液循環(huán)中的高胰島素血癥和高瘦素血癥, 可表現(xiàn)為糖耐量降低、瘦素抵抗, 瘦素抵抗時高水平的瘦素可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成和T淋巴細(xì)胞的激活增加對肝毒性的易感性, 并可以通過激活PPARα來增強(qiáng)肝臟中脂肪酸的氧化作用[31], 促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。

4 血脂異常

血脂異常在PCOS患者較為常見, 巴西的一項研究[32]指出, PCOS患者中高密度脂蛋白膽固醇降低、高甘油三酯血癥的發(fā)生率分別為54.1%～70.4%、22.9%～35.1%。在PCOS合并NAFLD患者中, 甘油三酯及膽固醇異常的發(fā)生率高于未合并NAFLD組, 統(tǒng)計學(xué)分析指出血脂異常是PCOS合并NAFLD的危險因素[33]。血脂異常狀態(tài)下, 游離膽固醇的積累會通過耗竭線粒體谷胱甘肽功能使肝細(xì)胞對TNFα和Fas介導(dǎo)的凋亡更敏感[34]。肝細(xì)胞中積累的游離膽固醇以晶體形式沉淀, 并通過與Kupffer細(xì)胞的NLRP3炎癥小體相互作用而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[35]。肝星狀細(xì)胞中游離膽固醇的積累導(dǎo)致Toll樣受體4表達(dá)增加, 使肝星狀細(xì)胞對TGFβ的敏感性增加, 并導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[36]。

5 慢性低度炎癥

PCOS患者常存在慢性低度炎癥, 這種炎癥反應(yīng)可以由肥胖和雄激素升高所介導(dǎo)[37]。也有研究[38]指出, PCOS可以引起脂肪細(xì)胞肥大, 使間質(zhì)血管受壓, 導(dǎo)致脂肪組織灌注不足, 引起缺氧, 進(jìn)而刺激核因子-κB的激活并調(diào)節(jié)參與炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵基因表達(dá), 誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放許多介質(zhì), 引發(fā)機(jī)體的慢性低度炎癥, 其中IL-6和IL-1β還可以刺激肝臟C-反應(yīng)蛋白的合成。Krishnan等[39]研究指出在雙氫睪酮誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型中, 肝臟TNFα和IL-1β的表達(dá)水平顯著升高, 尿皮質(zhì)素-1的mRNA表達(dá)也明顯升高, 這也證實了PCOS可通過改變炎癥因子及應(yīng)激相關(guān)蛋白的水平影響患者的肝臟功能。

6 腸道菌群失調(diào)

Garcia-Beltran等[40]研究指出, PCOS患者腸道微生物中桿菌科XI的數(shù)量增加, 而桿菌科XI與肝臟內(nèi)脂肪呈正相關(guān), 其升高可促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。PCOS患者中的梅爾科副桿菌、脆弱類桿菌、大腸桿菌和志賀菌升高, 普氏糞桿菌降低, 這種腸道菌群上的差異與PCOS的內(nèi)分泌紊亂呈正相關(guān)[41]；此外, 還有研究[42]指出PCOS組腸道菌群的豐富度和多樣性均下降, Lachnoclostridium、梭桿菌、糞球菌_2和tyzzerela 4是PCOS肥胖患者的特征屬, 這種菌群異常可能會通過花生四烯酸途徑影響機(jī)體的糖脂代謝, 并可能通過影響腸道通透性、引起慢性非特許炎癥反應(yīng)等方式影響體內(nèi)性激素的水平和胰島素抵抗等, 進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。

7 小結(jié)

PCOS與NAFLD具有密切的相關(guān)性, PCOS患者可以通過HA、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、慢性低度炎癥、腸道菌群失調(diào)等多方面因素促進(jìn)NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。因此, 在臨床工作中, 不僅要重視PCOS對生殖及內(nèi)分泌的影響, 也要關(guān)注PCOS對肝臟的影響, 做好篩查工作, 加強(qiáng)PCOS合并NAFLD的管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王東旭負(fù)責(zé)課題設(shè)計,文獻(xiàn)查找與整理,撰寫論文；邢川、呂波、趙涵參與查找及分析文獻(xiàn)；何冰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修改論文并最后定稿。