彭茜

疫苗、藥物和防疫措施一直是人類戰(zhàn)勝傳染病的三大“利器”。在此次新冠疫情中，隔離、密接者追蹤等傳統(tǒng)防疫措施是各國(guó)防控的基礎(chǔ);而滅活疫苗、mRNA疫苗等不同技術(shù)路徑的疫苗也以史無(wú)前例的速度成功研發(fā)，并得以廣泛接種，有效降低了重癥和死亡率。然而，盡管全球科學(xué)家上下求索，迄今為止仍未明確找到一種針對(duì)新冠病毒的特效藥，應(yīng)對(duì)疫情時(shí)缺失了一張重要“王牌”。

層出不窮的變異病毒屢屢挑戰(zhàn)疫苗效果，更讓科學(xué)家們意識(shí)到開發(fā)治療和預(yù)防藥物的急迫性。尋找新冠特效藥當(dāng)下主要有兩條路徑：以抗體類為主的生物大分子藥物，以及可抑制病毒侵入、復(fù)制等環(huán)節(jié)的小分子化合物藥物。那么，新冠特效藥研發(fā)究竟難在何處？候選藥物中又有哪些“潛力選手”？

生物大分子藥物：預(yù)防與治療結(jié)合

“通過抗體與新冠病毒結(jié)合，可阻斷新冠病毒與人體細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和感染。抗體不僅可用于治療，也可通過直接被動(dòng)免疫用于預(yù)防?！彬v盛博藥高級(jí)副總裁、生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士告訴本刊記者。

針對(duì)我國(guó)近期由德爾塔變異株引起的多地局部疫情暴發(fā)，BRII-196/BRII-198已經(jīng)在南京、揚(yáng)州、張家界、鄭州等地被用于臨床救治。

全球研發(fā)進(jìn)展較快的是生物大分子藥物，主要為抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯(lián)合使用的“抗體雞尾酒療法”?？贵w類藥物已在美國(guó)、英國(guó)、日本等國(guó)陸續(xù)獲批上市或獲得緊急使用授權(quán)，用于新冠治療。

免疫學(xué)博士、生物醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者王宇歌向本刊記者介紹，目前治療輕中度新冠患者，主要有三款抗體類藥物獲批：美國(guó)維爾生物科技公司和英國(guó)葛蘭素史克公司聯(lián)合研發(fā)的單抗、美國(guó)禮來公司研發(fā)的單抗，以及美國(guó)再生元公司的“抗體雞尾酒療法”REGEN-COV。它們用于早期治療，可降低患者發(fā)展為重癥的幾率。

中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)近日亦宣布發(fā)現(xiàn)了針對(duì)德爾塔變異株有效的單抗（2B11），其對(duì)新冠肺炎的預(yù)防和治療效果已在小鼠模型中得到驗(yàn)證，臨床申報(bào)工作正有序推進(jìn)。

多種抗體聯(lián)合使用的“抗體雞尾酒療法”能更好應(yīng)對(duì)變異毒株。再生元公司的REGEN-COV包含兩種單抗，已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)緊急使用。2021年6月，日本厚生勞動(dòng)省正式批準(zhǔn)這一療法用于治療新冠。8月20日，英國(guó)藥品與保健品管理局也宣布，批準(zhǔn)包含同樣兩種藥物成分、由再生元公司與瑞士羅氏制藥研發(fā)混合單抗產(chǎn)品Ronapreve用于預(yù)防和治療新冠。

我國(guó)研發(fā)進(jìn)展較快的是由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥合作研究發(fā)的“抗體雞尾酒療法”——BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法。該療法三期臨床研究2021年8月已在美國(guó)、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受試者入組工作，在中國(guó)的二期臨床研究也已于7月啟動(dòng)。

騰盛博藥提供的數(shù)據(jù)顯示，體外研究證據(jù)表明該聯(lián)合療法對(duì)多種變異毒株均保持抗病毒活性。針對(duì)我國(guó)近期由德爾塔變異株引起的多地局部疫情暴發(fā)，該療法已在南京、揚(yáng)州、張家界、鄭州等地被用于臨床救治。截至目前，約有400多例輕型、普通型、危重癥等不同病程患者使用該藥物。

一些抗體類藥物還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可控制新冠導(dǎo)致的炎癥，如托珠單抗。由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)提出的臨床“托珠單抗+常規(guī)治療”免疫治療方案，已于2021年1月獲得英國(guó)國(guó)民保健制度授權(quán)，作為新冠重癥患者用藥。

另一款以色列科學(xué)家開發(fā)的新冠新藥EXO-CD24的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)近期吸引諸多媒體關(guān)注，相關(guān)報(bào)道稱，“參與試驗(yàn)的重癥患者中，超過90%的人在5天內(nèi)治愈出院”。這是一種應(yīng)用外泌體鼻腔給藥的CD24分子，可抑制重癥患者免疫失衡狀態(tài)和細(xì)胞因子風(fēng)暴。但該成果尚未在正式期刊發(fā)表，受試者也僅有幾十人，效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

小分子化合物：作用機(jī)理多種多樣

與生物大分子藥物相比，小分子化合物作用機(jī)理多種多樣，可針對(duì)病毒的吸附、侵入，病毒的復(fù)制、組裝和釋放的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行抑制等。目前主要是“老藥新用”，如羥氯喹和瑞德西韋，尚未有特效藥產(chǎn)生;也有一些處于臨床試驗(yàn)階段的在研新藥。

當(dāng)下被認(rèn)為極有開發(fā)前景的小分子抗新冠病毒藥物，是美國(guó)默沙東公司的莫那比拉韋（Molnupiravir），這是一種針對(duì)RNA病毒的廣譜抗病毒口服藥，適用于新冠輕中癥患者。

2021年8月9日，澳大利亞藥品管理局授予莫那比拉韋臨時(shí)決定，允許默沙東在澳注冊(cè)申請(qǐng)莫那比拉韋新藥上市。

美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)2021年6月在醫(yī)學(xué)論文預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上傳的莫那比拉韋二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，早期新冠感染者治療5天后基本已無(wú)法分離出復(fù)制型病毒，病毒清除時(shí)間顯著快于安慰劑組，藥物安全、口服耐受良好。8月11日，德國(guó)馬克斯·普朗克生物物理學(xué)研究所也在《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》發(fā)表文章，報(bào)道了莫那比拉韋高效的抗病毒分子作用機(jī)制。

我國(guó)中科院上海藥物研究所、上?？萍即髮W(xué)和中科院武漢病毒研究所等共同研發(fā)的抗新冠候選新藥DC402234也已于2021年3月在美國(guó)啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)。該藥物具有高效靶向冠狀病毒主蛋白酶的活性，在體外展示出較好抗病毒效果。該研究成果曾于2020年6月作為封面文章發(fā)表于國(guó)際期刊《科學(xué)》上。

目前全球新冠預(yù)防性用藥研發(fā)進(jìn)展較慢，相關(guān)專家認(rèn)為未來要重點(diǎn)投入預(yù)防性用藥開發(fā)。

困難有幾重?

目前全球新冠藥物研發(fā)面臨困難較大，主要是沒有找到好的藥物作用靶點(diǎn)和具有可行性的候選藥物。前期給予厚望的潛在藥物如瑞德西韋、氯喹等效果甚微，大大打擊了新冠藥物研發(fā)熱情。

據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》“新冠藥物追蹤”系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)現(xiàn)共約有24種被廣泛研討的新冠藥物或療法，僅少數(shù)被正式獲批上市，大多數(shù)效果仍不明確。

世界衛(wèi)生組織早在2020年3月就啟動(dòng)了在全球范圍內(nèi)尋找新冠治療藥物的“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)”項(xiàng)目，已評(píng)估了瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和干擾素四款藥物。但遺憾的是，結(jié)果顯示它們對(duì)新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。2021年8月啟動(dòng)的“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)+”項(xiàng)目又將評(píng)估青蒿琥酯、伊馬替尼和英夫利西單抗三款“老藥”治療新冠的療效。

曾被寄予厚望的小分子抗病毒藥物瑞德西韋，是美國(guó)食品和藥物管理局正式批準(zhǔn)的首款新冠治療藥物。這是一種核苷酸抑制物，可抑制RNA聚合酶，此前主要用于治療埃博拉病毒感染，后來又被用于抗艾滋病。但其新冠療效存在爭(zhēng)議，世衛(wèi)組織評(píng)估后認(rèn)為，它對(duì)新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。

“盡管我們看到前所未有的全球科學(xué)界對(duì)新冠病毒研究的合作及數(shù)據(jù)分享，但對(duì)病毒的感染致病機(jī)制、病毒群體流行病學(xué)以及人體抗病毒的免疫反應(yīng)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)了解不夠，這對(duì)尋找下一代更有效的靶點(diǎn)及藥物研發(fā)有很大挑戰(zhàn)?！敝烨嗾f。

從阿爾法、貝塔、伽馬再到德爾塔……新冠病毒不斷變異是新冠藥物研發(fā)又一巨大阻礙。一些在研藥物，甚至已經(jīng)獲得緊急使用授權(quán)的藥物，都被新冠病毒變異株突破，紛紛折戟。

美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院病毒免疫學(xué)博士后孫小明說，致病病毒尤其是RNA（核糖核酸）病毒容易變異，所以易出現(xiàn)耐藥性。而新冠病毒就是一種RNA病毒。

2021年7月，美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部宣布停止分發(fā)禮來公司的新冠雙中和抗體Etesevimab/Bamlanivimab，原因是美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心監(jiān)測(cè)到這一療法在體外試驗(yàn)中對(duì)伽馬和貝塔突變毒株沒有中和活性。

全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝告訴本刊記者，雖然目前抗體類藥物效果比較明顯，但是應(yīng)對(duì)變異毒株存在局限性，有時(shí)會(huì)因一些病毒突變導(dǎo)致中和抗體失效。

“變異新冠病毒挑戰(zhàn)也要求科學(xué)家研發(fā)更加廣譜，并且對(duì)已知和潛在變異株有效的藥物。”朱青說。

不斷進(jìn)化的變異毒株給疫情帶來了極大不確定性，這種不確定性也傳導(dǎo)至新冠藥物研發(fā)市場(chǎng)，影響藥企研發(fā)積極性。

“創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高、成本高，企業(yè)研發(fā)新冠藥物的積極性也會(huì)受到影響。相比其它疾病領(lǐng)域，傳染病特別是急性傳染病藥物的研發(fā)更加需要政府的多方面支持以及特殊的政策保障。”朱青建議政府研究出臺(tái)專門針對(duì)傳染病領(lǐng)域的政策措施，包括審評(píng)審批、采購(gòu)儲(chǔ)備以及資金支持等方面。

前路在何方

在人類與傳染病斗爭(zhēng)的歷史上，除了疫苗之外，預(yù)防性和治療藥物對(duì)于控制疫情和穩(wěn)定社會(huì)情緒，具有極其重要的意義。

被稱為抗瘧“神藥”的青蒿素讓過去十年全球瘧疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬(wàn)人死于此病。世衛(wèi)組織認(rèn)為，青蒿素聯(lián)合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物。

很多藥物也能發(fā)揮如疫苗般的預(yù)防性效果。例如在鼠疫發(fā)生時(shí)，可預(yù)防性口服或注射鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素等藥物進(jìn)行預(yù)防。而對(duì)于暴露于人類免疫缺陷病毒（HIV）的人群，可在24小時(shí)內(nèi)服用一些整合酶抑制劑等抗病毒阻斷藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者時(shí)，也可對(duì)其周圍人群使用預(yù)防性用藥進(jìn)行預(yù)防。

相關(guān)專家認(rèn)為，目前沒有有效的新冠治療藥物和預(yù)防性用藥，使疫情防控缺少了重要的解決手段，對(duì)于降低新冠病毒感染相關(guān)死亡率、感染率和傳播力都有不利影響。

“從歷史經(jīng)驗(yàn)來看，不是所有的疫苗都可以對(duì)病毒起到百分之百預(yù)防作用。所以，對(duì)像新冠這樣的傳染病，如何做到可防可治、讓預(yù)防與治療相結(jié)合，以便更好地控制疫情，是至關(guān)重要的?！敝烨嗾f。

2020年3月20日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員嚴(yán)景華（左二）與團(tuán)隊(duì)的學(xué)生們討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果

目前全球新冠預(yù)防性用藥研發(fā)進(jìn)展較慢，相關(guān)專家認(rèn)為未來要重點(diǎn)投入預(yù)防性用藥開發(fā)，用于密切接觸者、從事具有高暴露風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)的人士或接種后抗體水平未達(dá)標(biāo)人群等。

有專家認(rèn)為，在該方向上，還應(yīng)重點(diǎn)研究能夠抑制新冠病毒從黏膜細(xì)胞中釋放的藥物，減少新冠感染者向外界環(huán)境中釋放病毒的數(shù)量，降低其傳播能力，輔助管控措施發(fā)揮阻斷病毒傳播的作用。

在全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有一些中和抗體類藥物在預(yù)防新冠方面的作用獲得批準(zhǔn)，如美國(guó)近期對(duì)再生元的中和抗體授予緊急使用授權(quán)，用于暴露于新冠病毒或接種疫苗后抗體水平未達(dá)到一定水平的人群的預(yù)防。

相關(guān)專家還建議應(yīng)充分發(fā)揮抗體類藥物特異性高、安全性好、研發(fā)速度快的優(yōu)勢(shì)，作為緊急預(yù)防用藥。

不過，丁勝認(rèn)為，目前抗體類藥物多為注射用藥，不方便輕癥非住院患者使用，且存在成本高，需冷鏈保存運(yùn)輸?shù)葐栴}，在一些國(guó)家較難廣泛用于早期防控?！靶》肿铀幬锟煽诜?，方便早期使用;合成成本低，可常溫保存;小分子藥物針對(duì)病毒靶點(diǎn)出現(xiàn)突變的可能性低?！?/p>

丁勝認(rèn)為，面對(duì)未來可能與新冠病毒長(zhǎng)期共存的局面，開發(fā)小分子口服藥物可快速用于密接者等高風(fēng)險(xiǎn)人群，或幫助輕癥患者快速控制病情。成本低、保存方便的小分子藥物也有助于發(fā)展中國(guó)家采購(gòu)使用。

除莫那比拉韋外，美國(guó)輝瑞公司也正在研發(fā)一款剛進(jìn)入臨床一期的小分子口服藥物（PF-07321332），它通過抑制新冠病毒的主蛋白酶，防止病毒將長(zhǎng)蛋白鏈切割成其自我復(fù)制所需的部分。

但也有專家指出，小分子藥物研發(fā)速度較大分子藥物慢，且需相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間去驗(yàn)證其毒理機(jī)制，兩條路徑應(yīng)互為補(bǔ)充。

此外，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于新冠患者的治療用藥多適用于輕中癥患者，缺乏能有效降低死亡率的重癥用藥。研究顯示，新冠重癥和死亡主要由炎癥因子風(fēng)暴、血栓和失去免疫力后細(xì)菌二次感染造成。因此，接受本刊采訪的專家建議，針對(duì)這三個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)一步開發(fā)相應(yīng)藥物進(jìn)行治療，可針對(duì)新冠肺炎所致炎癥風(fēng)暴進(jìn)行單克隆抗體研究。