李林峻，王小文，楊楠蘭，郭建強(qiáng)，徐 昉，米 潔，汪志紅，王 璞，周發(fā)春，肖明朝

(1.重慶市第八批支援湖北醫(yī)療隊(duì)/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第四批援鄂醫(yī)療隊(duì)/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院援武漢國家醫(yī)療隊(duì) 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科ICU 400016;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科 400016;4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 400016;5.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 400016;6.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016;7.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400016;8.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

目前新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情已在全世界范圍流行，給全球人民生命安全和身體健康帶來巨大威脅，也給全球公共衛(wèi)生安全帶來巨大挑戰(zhàn)。COVID-19臨床分為輕型、普通型、重型和危重型，不同類型患者臨床表現(xiàn)各異，各型患者病死率在1.4%～4.3%[1-2]，其中重型及危重型患者病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)包括呼吸衰竭在內(nèi)的多器官功能損害，具有救治難度大、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)。因此，如何做到對(duì)重型及危重型患者的早期識(shí)別和積極干預(yù)是降低COVID-19患者病死率及改善預(yù)后的救治關(guān)鍵之一。本研究通過回顧性分析武漢市某醫(yī)院重癥病區(qū)收治的178例COVID-19患者的臨床資料，篩選進(jìn)展為重型及危重型的早期預(yù)警指標(biāo)，為早期識(shí)別及救治重型及危重型COVID-19患者提供臨床診治參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年2月13日至3月15日武漢市某醫(yī)院重癥病區(qū)收治的178例COVID-19患者為研究對(duì)象，其中男76例(42.7%)，女102例(57.3%)?；颊吣挲g21～95歲，平均61.2歲。既往有基礎(chǔ)疾病患者82例(46.1%)，其中高血壓62例(34.8%)、糖尿病29例(16.3%)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病18例(10.2%)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)4例(2.2%)、腎功能不全 3例(1.7%)。

1.2 方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診病例需符合診療方案中的臨床表現(xiàn)，且病原學(xué)檢測陽性[3]。在確診病例的基礎(chǔ)上，符合下列任何1個(gè)條件為重型：呼吸窘迫，呼吸頻率(RR)≥30次/min；靜息狀態(tài)下，血氧飽和度小于或等于93%；動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤ 300 mm Hg；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶進(jìn)展大于50%者按重型管理。符合以下情況之一者為危重型：(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；(2)出現(xiàn)休克；(3)合并其他器官衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.2.2資料收集

通過病例系統(tǒng)收集患者的人口學(xué)特征、流行病學(xué)資料、合并癥、臨床癥狀、胸部CT表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告、治療措施及預(yù)后情況等。其中臨床癥狀包括氣促、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶、乏力、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、咽痛、肌肉酸痛。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶譜、炎癥指標(biāo)、病原學(xué)檢測等。CT表現(xiàn)包括病變分布、病變位置、病變形態(tài)、病變密度、胸腔積液及肺炎癥指數(shù)(pulmonary inflammation index,PI)等情況，其中PI計(jì)算方法參考WAN等[4]研究標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

根據(jù)臨床分型，所有患者分為重癥組(重型及危重型)37例，非重癥組141例。重癥組患者年齡明顯大于非重癥組；重癥組患者合并高血壓(54.1%vs.29.8%,P=0.011)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)的比例(29.7%vs.5.0%,P<0.001)高于非重癥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 非重癥組和重癥組患者的一般臨床資料比較[n(%)]

2.2 臨床表現(xiàn)

患者入院主要臨床癥狀包括：發(fā)熱118例(66.3%)、咳嗽106例(59.6%)、乏力106例(59.6%)、咳痰46例(25.8%)、胸悶40例(22.5%)、氣促38例(21.3%)等。其他相對(duì)少見癥狀包括肌肉酸痛29例(16.3%)、腹瀉25例(14.0%)、咽痛22例(12.4%)、胸痛18例(10.1%)、腹痛6例(3.4%)等。其中咳嗽以干咳為主，偶有少許白痰，初始癥狀為發(fā)熱患者，體溫波動(dòng)在36.5～39.8 ℃，平均體溫38.30℃?；颊叱霈F(xiàn)癥狀至咽拭子核酸檢測結(jié)果呈陽性的時(shí)間為1～14 d，平均(4.8±2.5)d。重癥組患者平均最高體溫高于非重癥組[(38.1±6.4)℃vs.(37.8±3.3)℃,P=0.112)]，見表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)升高者23例(12.9%)，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)升高者25例(14.0%)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LYU)降低者24例(13.5%)。C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高(>8 mg/L)者107例(60.1%)，降鈣素原(PCT)升高者6例(0.33%)。清蛋白(ALB)升高者31例(18.7%)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高者20例(12.4%)，肌酐(Cr)升高者8例(0.45%)，乳酸脫氫酶(LDH)升高者18例(10.1)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高者5例(0.28%)。

重癥組和非重癥組患者的WBC，NEUT%、淋巴細(xì)胞百分比(LYM%)、單核細(xì)胞百分比(MONO%)、嗜酸粒細(xì)胞百分比(EO%)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEUT)、LYM、ALB、LDH、CK-MB、CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 COVID-19非重癥組和重癥組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查比較

續(xù)表2 COVID-19非重癥組和重癥組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果

所有患者入院時(shí)均行胸部CT檢查，重癥組患者影像學(xué)主要表現(xiàn)為病變累及雙肺，以多發(fā)、斑片狀、混合密度灶為主，常伴實(shí)性病灶，同時(shí)累及肺外周及中心，其中胸腔積液者1例，為少量胸腔積液。肺炎病灶占整肺體積的百分比大于50%者34例(91.9%)。肺部病變進(jìn)展的平均時(shí)間為(7.0±2.1)d，主要表現(xiàn)為兩肺病灶增多，磨玻璃影范圍增大，彌漫性病變，實(shí)性病灶增加，雙側(cè)胸膜增厚。重癥組患者中PI>75%的患者百分比明顯較非重癥組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(56.8%vs.1.4%,P<0.001)。

2.5 治療方案

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》意見，對(duì)于所有患者在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及營養(yǎng)治療，呼吸、循環(huán)支持的基礎(chǔ)上給予臟器功能保護(hù)、支持、替代等治療，積極防治并發(fā)癥。重癥組中并發(fā)呼吸衰竭者，采用有創(chuàng)呼吸支持的患者平均生存時(shí)間為(24.89±4.81)d，而僅采用無創(chuàng)呼吸支持的患者平均生存時(shí)間為(17.73±5.76)d，兩者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。重癥組采用糖皮質(zhì)激素治療、抗感染治療、免疫球蛋白治療、無創(chuàng)呼吸支持及有創(chuàng)呼吸支持等治療患者比例明顯高于非重癥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 COVID-19非重癥組和重癥組患者的治療措施比較[n(%)]

2.6 預(yù)警指標(biāo)

多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡大于70 歲 (P<0.001，OR=0.76，95%CI:0.29～5.21),WBC>10×109/L (P=0.004，OR=1.02，95%CI:0.61～2.29),CRP>150 mg/L (P=0.005，OR=0.21， 95%CI:0.12～0.49),LDH>400 U/L (P<0.001，OR=1.56，95%CI:0.43～3.23)及PI>75% (P<0.001，OR= 2.32，95%CI:1.91～3.54)是重型及危重型COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，該模型對(duì)COVID-19患者重癥化的早期預(yù)測準(zhǔn)確率高達(dá)91.6%。

3 討 論

重癥及危重型COVID-19患者的比例直接決定了醫(yī)療救治的難度與成本,以及患者整體病死率的高低。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)重癥及危重型患者對(duì)COVID-19的救治及預(yù)后改善具有重要的臨床意義。本研究結(jié)果顯示，年齡大于70 歲、WBC>10×109/L 、CRP>150 mg/L 、LDH>400 U/L及PI>75%是重癥及危重型COVID-19的早期預(yù)警指標(biāo)。但目前對(duì)于重型及危重型COVID-19的早期預(yù)警研究仍處于經(jīng)驗(yàn)性評(píng)估階段，如何制訂簡單、準(zhǔn)確、易獲得的早期預(yù)警模型對(duì)于指導(dǎo)COVID-19臨床救治工作具有重要的參考價(jià)值。

本研究中危重型COVID-19患者死亡的高危人群主要是老年人。老年人是特殊群體，COVID-19在老年人中重癥化比例高、病死率高、危害性大[5]。本研究中重型及危重型患者中老年人群比例顯著增加，尤其是高齡患者，這可能與老年患者免疫功能減退，且多合并慢性基礎(chǔ)疾病，感染后病情往往較重有關(guān)。研究顯示老年COVID-19患者39.0%～40.8%合并高血壓，16.0%～17.7%合并糖尿病，4.4%～15.7%合并血管病，4.4%～6.2%患有慢性肝腎基礎(chǔ)疾病，2.2%～6.2%合并COPD等[6-8]。此外，老年人臟器功能減退、免疫力低下、基礎(chǔ)疾病較多，病毒更容易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷，引起彌漫性肺泡損傷和大量炎性滲出，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸功能不全。老年患者肺呼吸面積減少，肺功能及呼吸儲(chǔ)備功能減退，病情易轉(zhuǎn)化為重型及危重型。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，16.9%～21.0%的老年COVID-19患者進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，7.4%～28.7%存在肝損傷，21.0%存在急性心肌損傷，17.4%存在心功能不全，10.4%存在心律失常，2.2%～8.1%存在急性腎損傷(AKI)，0.7%～2.4%出現(xiàn)休克[5]。

發(fā)熱作為COVID-19最常見的首發(fā)癥狀，但與病情程度并不直接相關(guān)，本研究66.3%的患者在住院期間表現(xiàn)的主要癥狀為發(fā)熱，但重癥及危重癥患者中約一半患者無發(fā)熱現(xiàn)象，且發(fā)熱比例、發(fā)熱最高溫度與疾病病情程度并無明確相關(guān)性。黃璐等[9]研究結(jié)果顯示，COVID-19患者體溫峰值因個(gè)體化差異亦表現(xiàn)不同，普通型多表現(xiàn)為低、中熱，而重型、危重型多以中熱、高熱為主，這也說明不同臨床分型的免疫系統(tǒng)激活程度不同，間接反映病變的嚴(yán)重程度。部分患者隨病情好轉(zhuǎn)表現(xiàn)為體溫峰值降低，復(fù)查胸部CT提示病灶吸收；如患者病程中持續(xù)反復(fù)高熱，影像學(xué)進(jìn)展，多提示病情加重，有快速進(jìn)展至呼吸衰竭傾向[10]。發(fā)熱是機(jī)體免疫系統(tǒng)清除感染源的表現(xiàn)之一，危重患者發(fā)熱癥狀少，是否預(yù)示機(jī)體本身免疫功能差，需要進(jìn)一步研究。

大部分患者入院時(shí)血常規(guī)、肝功能、心肌酶譜、PCT、LDH和CRP等指標(biāo)水平正常，少數(shù)患者出現(xiàn)WBC、NEUT、MONO下降，心肌酶譜異常。本研究中，重癥組患者LYM%及LYM明顯低于非重癥組。HUANG等[11]發(fā)現(xiàn)63%的普通型COVID-19患者出現(xiàn)MONO減少，危重患者表現(xiàn)更為明顯。MONO減少提示新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。LYM可能是評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，如進(jìn)行性下降提示病情惡化或預(yù)后不良，治療過程中逐漸恢復(fù)正常提示預(yù)后較好。炎癥因子和免疫功能是COVID-19臨床救治中需要密切關(guān)注的問題，重癥患者一方面表現(xiàn)為CRP、鐵蛋白和IL-6水平升高，出現(xiàn)高炎性反應(yīng)；另一方面表現(xiàn)為MONO明顯減少，病理結(jié)果也提示淋巴細(xì)胞的耗竭，出現(xiàn)免疫抑制[12]。目前研究認(rèn)為SARS-Cov-2可激活人體免疫細(xì)胞，造成炎癥因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致肺、肝臟、腎臟、心肌等器官損害[11]。因此，重癥COVID-19患者常合并心肌損傷、急性腎損傷等臟器功能損傷，可進(jìn)展為多臟器衰竭[11,13]。本研究中，重癥組患者腎功能及心肌酶譜指標(biāo)升高患者比例較非重癥組高，但出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭、腎衰竭病例并不多見。

本研究臨床資料顯示，重型及危重型COVID-19患者胸部CT表現(xiàn)及進(jìn)展與病情及預(yù)后密切相關(guān)，非重癥患者CT主要表現(xiàn)為病灶散在分布的斑片狀毛磨玻璃影，以胸膜下肺外周為主，隨著病情的進(jìn)展，病灶呈雙肺進(jìn)行性增多趨勢，重癥及危重型患者肺部滲出病灶較多，病灶中磨玻璃成分相對(duì)減少，實(shí)性成分相對(duì)增多，呈彌漫性分布于整個(gè)肺葉，同時(shí)累及肺的中心及外周，使得肺通氣功能明顯下降，出現(xiàn)呼吸困難癥狀。此外，胸腔積液相對(duì)少見，本研究中只有1例患者出現(xiàn)明顯胸腔積液，胸腔積液是否與病情進(jìn)展及預(yù)后存在關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，重型及危重型COVID-19早期癥狀不典型，病情易進(jìn)展，常出現(xiàn)呼吸衰竭、肝腎功能不全、消化道出血、凝血功能障礙等多器官功能不全表現(xiàn)。需密切觀察病情變化，尤其是老年患者，WBC、CRP、LDH及PI可作為重癥及危重化傾向的早期預(yù)警指標(biāo)，臨床救治過程中可作為重點(diǎn)關(guān)注的重癥化傾向的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，積極給予治療和嚴(yán)密監(jiān)測，以期延緩患者病情進(jìn)展，降低其病死率。