許珈齊，代蓮，游平平，柯媛媛

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建福州 350121

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2MD）屬于糖尿病常見(jiàn)類(lèi)型之一， 在糖尿病患者中T2MD 占90%以上[1]。 近30 多年來(lái)，隨著城市化與老齡化進(jìn)程加快，以及遺傳易感性的增加， 導(dǎo)致中國(guó)T2MD 發(fā)病率顯著增加[2]。 目前，臨床上治療T2MD 的方案較多，但無(wú)達(dá)成統(tǒng)一的特效治療方案[3]。 有研究證實(shí)，口服降糖藥聯(lián)合飲食、運(yùn)動(dòng)控制無(wú)法有效控制T2MD 患者的血糖[4]。 中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）提出，對(duì)于口服降糖藥控制血糖不佳的T2MD 患者推薦啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療[5]。 西格列汀作為DPP-4 抑制劑，能促進(jìn)胰島素分泌，有效減輕T2MD 患者的胰島素抵抗，發(fā)揮降低血糖的效果[6]。 因此，于 2018 年 1 月—2020 年 12 月采用西格列汀聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療40 例2 型糖尿病患者，并觀察患者的血糖控制、胰島素抵抗情況，以期為臨床治療T2MD 提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院就診的80 例T2MD 患者隨機(jī)分為研究組（n=40）與對(duì)照組（n=40）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2 型糖尿病基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)口服降糖藥、 飲食控制、 運(yùn)動(dòng)鍛煉干預(yù)至少3 個(gè)月后，血糖控制效果欠佳者；③單純T2MD，無(wú)并發(fā)癥者；④病程≥1 年者；⑤臨床資料完整者；⑥患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病者；②伴糖尿病并發(fā)癥者；③伴精神疾病或認(rèn)知障礙者；④伴惡性腫瘤者；⑤伴嚴(yán)重臟器功能異常者；⑥伴血液系統(tǒng)疾病者；⑦伴急性感染性疾病者。 研究組：男23 例，女17 例；年齡47~76 歲，平均年齡（62.24±5.36）歲；病程 1~18 年，平均病程（7.27±2.95）年。 對(duì)照組：男 22 例，女 18 例；年齡 51~77 歲，平均年齡（62.69±6.21）歲；病程 1~18 年，平均病程（7.34±3.17）年。 兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)， 符合 《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)糖尿病知識(shí)健康教育、 飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等。

研究組予以西格列汀聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療。 門(mén)冬胰島素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字 S20153001；規(guī)格：3 mL∶300 U）餐后皮下注射，初始劑量為0.5 U/（kg·次），根據(jù)血糖水平逐漸增加劑量至 1.0 U/（kg·次），2 次/d； 磷酸西格列汀片（國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140095；規(guī)格：100 mg×7 片）晨起口服，初始劑量為50 mg/次，1 次/d，根據(jù)患者血糖水平逐漸增加劑量至 100 mg/次，1 次/d。

對(duì)照組予以門(mén)冬胰島素治療， 具體服藥方法及服藥劑量與研究組相同。

兩組患者的療程均為3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前及治療3 個(gè)月時(shí)， 采集兩組患者的早晨空腹及餐后2 h 肘靜脈血2 mL， 采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、 餐后 2 h 血糖 （2 hours plasma glucose，2 hPG）水平，采用西門(mén)子 DCA Vantage 型糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbAlc）， 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素（Fasting serum lisulin，F(xiàn)INS），所用儀器為貝克曼庫(kù)爾特ACCESS2 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀； 另采集兩組患者的早晨空腹肘靜脈血5 mL， 置于臺(tái)式離心機(jī)中以3 000 r/min 速度離心20 min， 分離血清置于-70℃冰箱中保存待檢， 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) （enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，所用儀器為SpectraMax i3x 型多功能酶標(biāo)儀。胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用 t 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療 3 個(gè)月，兩組患者的血清 IL-6、IL-18、CRP 水平較治療前降低，研究組患者的降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

表1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

指標(biāo) 時(shí)間 研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值 P 值IL-6（ng/L）0.251 8.089 0.802<0.001 IL-18（pg/mL）0.198 6.918 0.843<0.001 CRP（mg/L）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值14.21±4.69 6.45±1.34 10.062<0.001 31.25±6.73 16.27±3.45 12.527<0.001 4.83±1.14 2.14±0.53 13.533<0.001 13.95±4.56 9.31±1.79 5.990<0.001 30.93±7.68 22.36±4.37 6.134<0.001 4.80±1.35 3.20±0.75 6.553<0.001 0.107 7.300 0.915<0.001

2.2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

治療 3 個(gè)月， 兩組患者的 FPG、2 hPG、HbAlc 水平較治療前降低，研究組患者的降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較（）

指標(biāo) 時(shí)間 研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值 P 值FPG（mmol/L）0.541 6.448 0.590<0.001 2 hPG（mmol/L）0.138 3.258 0.890 0.002 HbAlc（%）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值9.88±1.45 6.11±1.06 13.274<0.001 12.47±3.09 7.70±1.58 8.692<0.001 9.70±1.89 6.65±1.12 8.780<0.001 9.69±1.68 7.75±1.21 5.926<0.001 12.57±3.36 9.18±2.41 5.192<0.001 9.58±1.70 7.72±1.44 5.280<0.001 0.299 3.709 0.766<0.001

2.3 兩組患者治療前后HOMA-IR、HOMA-β、FINS比較

治療3 個(gè)月， 兩組患者的HOMA-IR 較治療前降低，HOMA-β、FINS 較治療前升高， 研究組患者的降低或升高幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后 HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比較（）

表3 兩組患者治療前后 HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比較（）

指標(biāo) 時(shí)間 研究組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值 P 值HOMA-IR（%）0.278 6.502 0.781<0.001 HOMA-β（%）0.140 10.072 0.889<0.001 FINS（mIU/L）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值3.62±0.73 2.26±0.35 10.624<0.001 23.74±3.81 49.14±6.27 21.896<0.001 7.57±1.17 13.66±2.12 15.403<0.001 3.67±0.87 2.83±0.43 5.474<0.001 23.85±3.19 37.21±4.10 16.265<0.001 7.66±1.24 10.05±2.46 5.487<0.001 0.334 6.904 0.739<0.001

3 討論

T2MD 是危害人類(lèi)健康的慢性疾病之一，由于近年來(lái)患病率呈逐年升高趨勢(shì)， 加之隨著病情發(fā)展會(huì)累及患者的肝臟、腎臟、眼等多個(gè)器官及組織，而成為世界公認(rèn)的衛(wèi)生問(wèn)題[8]。 臨床治療T2MD 以控制血糖為重要措施， 但部分患者經(jīng)常規(guī)口服降糖藥治療無(wú)法獲得良好的血糖控制效果， 患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)損害自身的胰島功能，從而抑制胰島素分泌，并會(huì)加重糖代謝紊亂，形成惡性循環(huán)[9-10]。國(guó)內(nèi)指南推薦對(duì)于口服降糖藥血糖控制不佳的T2MD 患者予以基礎(chǔ)胰島素治療[5]。 門(mén)冬胰島素是速效胰島素制劑， 注射后可迅速解離為單體，可通過(guò)與肌肉及脂肪細(xì)胞的胰島素受體機(jī)體以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收與利用， 從而抑制肝臟葡萄糖輸出，從而達(dá)到降低血糖的效果[11-12]。 有學(xué)者的研究表明，單純予以門(mén)冬胰島素治療的降糖作用有效， 在臨床治療中需與其他藥物協(xié)同治療以獲得理想的治療效果[13]。西格列汀是治療T2MD 的一線藥物， 作為高度選擇性DDP-4 抑制劑，可通過(guò)抑制DDP-4 以阻止腸促胰素降解，從而提高活性腸促胰素水平，減少胰腺α 細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，并能夠提高外周需在對(duì)胰島素的敏感性，從而有效控制血糖[14-15]。

炎癥因子在T2MD 發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用，當(dāng)T2MD 患者胰島素生理作用降低時(shí)，炎癥因子IL-6、IL-18、CRP 合成及分泌增加，會(huì)直接或間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素敏感性降低[16]。 因此，抑制IL-6、IL-18、CRP 表達(dá)能緩解胰島β 細(xì)胞功能衰竭過(guò)程，有利于穩(wěn)定血糖。 該研究結(jié)果表明，研究組患者治療后的IL-6、IL-18、CRP 水平明顯低于對(duì)照組， 這與程艷榮等研究結(jié)果一致[17]；提示西格列汀與門(mén)冬胰島素具有一定的抗炎作用，聯(lián)合用藥后能夠?qū)惯@些炎癥因子，減輕機(jī)體的炎癥程度，但其具體的藥理機(jī)制尚無(wú)完全明確，還需進(jìn)一步深入研究。 胰島β 細(xì)胞分泌缺陷及胰島素抵抗是T2MD 的病理特征， 隨著病情發(fā)展其胰島β 細(xì)胞數(shù)量及功能進(jìn)行性下降， 加之胰島素抵抗呈持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，加劇胰島β 細(xì)胞的受損程度[18]。該研究結(jié)果中，研究組患者治療后的HOMA-IR 顯著低于對(duì)照組，HOMA-β、FINS 顯著高于對(duì)照組；提示西格列汀聯(lián)與門(mén)冬胰島素具有協(xié)同效應(yīng)，能夠促進(jìn)胰島β 細(xì)胞復(fù)制與合成，抑制其功能衰竭過(guò)程，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗， 阻斷胰島β 細(xì)胞與胰島素抵抗之間的惡性循環(huán)，有利于改善機(jī)體的糖代謝狀態(tài)，從而促進(jìn)血糖降低。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療可增強(qiáng)2型糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗，改善機(jī)體糖代謝狀態(tài)，血糖控制效果好，并可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，療效確切。