張玲，魏方賢，丁增林

(鹿邑縣人民醫(yī)院 藥劑科，河南 周口 477200)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是H+-K+-ATP酶抑制劑，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)性疾病，包括功能性消化不良、反流性食管炎、胃十二指腸潰瘍、佐林格-埃利森綜合征等，聯(lián)合抗菌藥物根除幽門螺桿菌，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和非甾體抗炎藥/糖皮質(zhì)激素/磷酸鹽等藥物引起的消化道黏膜損傷。隨著臨床適應(yīng)證的拓寬，不合理用藥現(xiàn)象逐漸增多，這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還有越來越多的不良反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)證實(shí)，PPIs長期或高劑量使用可導(dǎo)致高胃泌素血癥、骨質(zhì)疏松、低鎂血癥、艱難梭菌感染、維生素B12和鐵吸收不良、肺炎、腫瘤等[1]。因此，急需規(guī)范PPIs的臨床應(yīng)用。本文對鹿邑縣人民醫(yī)院門急診PPIs處方點(diǎn)評結(jié)果進(jìn)行闡述分析，以期為臨床合理使用PPIs提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

從醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中調(diào)取門急診2020年11月至2021年2月的PPIs處方，由3名臨床藥師對以上處方進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評，根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《處方管理辦法》、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》、藥品說明書和相關(guān)指南共識(shí)等[1-2]對處方的規(guī)范性、適宜性進(jìn)行點(diǎn)評，點(diǎn)評結(jié)果運(yùn)用Excel 2003進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共調(diào)取5 063張PPIs處方，包含5個(gè)品種，9個(gè)劑型。單品種處方張數(shù)：雷貝拉唑>泮托拉唑>奧美拉唑>艾普拉唑>注射用艾司奧美拉唑。金額：雷貝拉唑>泮托拉唑>艾普拉唑元>奧美拉唑>注射用艾司奧美拉唑。使用人群：男∶女=1∶1.17，年齡為0～98歲。給藥途徑：注射給藥906張(17.89%)，口服給藥4 157張(82.11%)。見表1。

表1 單品種PPIs使用情況統(tǒng)計(jì)表

2.2 處方點(diǎn)評結(jié)果經(jīng)過點(diǎn)評，5 063張PPIs處方中974張(19.24%)不合理，包括不規(guī)范處方86張(8.83%)、不適宜處方888張(91.17%)。不規(guī)范處方中無診斷或診斷不全處方(無指征用藥)77張(7.91%)，超療程用藥處方9張(0.92%)。不適宜處方中超適應(yīng)證用藥670張(68.79%)，用法用量問題215張(22.07%)，聯(lián)合用藥不適宜3張(0.31%)。不合理用藥頻次：雷貝拉唑>泮托拉唑>艾普拉唑>奧美拉唑。見表2。

表2 PPIs不合理處方分類

2.3 不合理PPIs處方科室分布開具不合理PPIs處方較多的科室包括中醫(yī)內(nèi)科、心血管內(nèi)科及急診科等。見表3。

3 討論

目前，在我國上市的PPIs類藥物有6種，分別是第1代PPIs奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，以及第2代PPIs雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑。除蘭索拉唑外，其余5種鹿邑縣人民醫(yī)院均有使用。第1代PPIs價(jià)格較低，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。第2代PPIs能快速有效地抑制胃酸分泌，還能夠抑制進(jìn)食引起的胃酸分泌，對反流性食管炎及其他酸相關(guān)性疾病療效增強(qiáng)，臨床用于治療反流性食管炎及其他酸相關(guān)性疾病[2]。本研究結(jié)果顯示，5 063張PPIs處方中，大部分用藥基本合理，優(yōu)先選用國家推薦的基本藥物，按適應(yīng)證和指南開具處方，但也存在著相當(dāng)多的不合理處方。974張(19.24%)不合理處方中，不規(guī)范處方共86張，占處方總數(shù)的1.70%，不適宜處方有888張，占處方總數(shù)的17.54%，不適宜處方中超適應(yīng)證用藥處方占不合理處方的68.79%(670/974)，可見部分臨床醫(yī)生在開具PPIs處方時(shí)具有隨意性，未按處方書寫規(guī)范、藥品說明書及指南用藥。因此，鹿邑縣人民醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范處方書寫和PPIs的合理應(yīng)用，提高處方的規(guī)范性和適宜性。

3.1 不規(guī)范處方不規(guī)范處方分為處方診斷或診斷不全和超療程用藥。

3.1.1無診斷或診斷不全處方 《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》(2010)中不規(guī)范處方第10條：開具處方無診斷或診斷不全的為不規(guī)范處方。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)診斷為“體檢”“健康檢查”等的無疾病診斷處方開具PPIs，說明藥房藥師未嚴(yán)格審核處方。另一方面，開具無診斷或診斷不全(無指征)的處方也讓處方點(diǎn)評人員無法判斷其合理性。臨床如確需使用PPIs，處方中應(yīng)寫明相關(guān)診斷，診斷與所開具藥物應(yīng)具備一致性。

3.1.2超療程處方 《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》(2010)中不規(guī)范處方第12條：無特殊情況下門診處方超7 d量，急診超3 d量，慢性病、老年病在特殊情況下需延長處方用量，未注明理由的為不規(guī)范處方。例如某處方：男，5歲，診斷為“腹痛、惡心待查？”用藥為奧美拉腸溶片，10 mg，每日1次，14 d。當(dāng)開具檢查性用藥時(shí)，應(yīng)盡快完成檢查項(xiàng)目，選擇合理的用藥方案。由于PPI可以緩解某些消化道惡性腫瘤的癥狀，要警惕PPIs掩蓋癥狀延誤診療[1]。

3.2 不適宜處方不適宜處方分為超適應(yīng)證用藥、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜。

3.2.1超適應(yīng)證用藥 PPIs是苯并咪唑類化合物，通過抑制胃壁細(xì)胞分泌胃酸發(fā)揮作用，由于苯并咪唑母核上的取代功能基團(tuán)不同，其適應(yīng)證也不完全相同，在代謝、抑酸強(qiáng)度、維持時(shí)間、相互作用等方面存在著一定差異。因此，臨床開具PPIs處方時(shí)應(yīng)參考藥品說明書和相關(guān)指南共識(shí)，不可隨意用藥。超適應(yīng)證用藥在我國存在著倫理和法侓風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生人身損害，說明書是最終的法定依據(jù)。在目前尚無更好治療手段且無可替代藥品的特殊情況下，超適應(yīng)證用藥應(yīng)有相關(guān)的指南或文獻(xiàn)依據(jù)，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物管理與治療學(xué)委員會(huì)申請，備案批準(zhǔn)后方可應(yīng)用。同時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵循患者知情同意原則，做好用藥監(jiān)護(hù)和評價(jià)[1]。本調(diào)查中絕大部分科室均存在超適應(yīng)證用藥情況，舉例如下。(1)診斷為“頭痛、頭暈、失眠、甲亢”，給予泮托拉唑。泮托拉唑說明書中的適應(yīng)證有胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、聯(lián)合抗菌藥物根除幽門螺桿菌，說明書中無頭痛、頭暈、失眠、甲亢等適應(yīng)證。(2)診斷為“慢性咽喉痛、咳嗽待查”，給予泮托拉唑口服。慢性咽喉痛、咳嗽可由細(xì)菌、病毒感染以及呼吸系統(tǒng)疾病和咽喉反流等多種原因?qū)е?，?dāng)確診為由咽喉反流引起的酸相關(guān)的咽喉痛和咳嗽時(shí)才可使用PPIs[3]。(3)診斷為“慢性胃炎、膽囊炎”，給予艾普拉唑。艾普拉唑是新上市的第2代PPIs，具有抑酸作用快、藥效持續(xù)時(shí)間長、吸收不受食物影響等特點(diǎn)，艾普拉唑的適應(yīng)證為反流性食管炎和消化性潰瘍，將其用于治療胃炎、膽囊炎無依據(jù)。當(dāng)疾病診斷為慢性萎縮性胃炎泮潰瘍時(shí)可使用PPIs[2]，膽囊炎膽汁反流伴與胃酸相關(guān)性的消化道疾病時(shí)可選用PPIs[4]。目前，國內(nèi)PPIs說明書均未規(guī)定其可用于兒童，美國食品藥品監(jiān)督管理局僅批準(zhǔn)奧美拉唑和艾司奧美拉唑用于1個(gè)月以上的嬰幼兒，兒童PPIs臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限，兒童劑型少，不同種類PPIs在不同年齡段的兒童中適用性也不同[5]，如艾普拉唑禁用于嬰幼兒，雷貝拉唑不建議用于12歲以下兒童，泮托拉唑不建議用于5歲以下兒童[6]。(4)診斷為“腸炎、腸淋巴結(jié)炎”，給予雷貝拉唑。雷貝拉唑適應(yīng)證有胃十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、佐林格-埃利森綜合征。PPIs抑制胃酸分泌，可導(dǎo)致腸道微生物菌群破壞、消化道細(xì)菌移位、細(xì)菌過度生長、腸道細(xì)胞膜通透性增加及腸蠕動(dòng)改變等，致使腸道黏膜屏障受損和繼發(fā)性腸道功能失調(diào)，引起消化道微生態(tài)失衡[7]，國內(nèi)外許多醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明PPIs的使用與艱難梭菌相關(guān)性腹瀉存在一定相關(guān)性。為減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，在無消化道出血胃鏡表現(xiàn)及癥狀且排除胃黏膜應(yīng)激性病變時(shí)，無需使用PPIs[1]。(5)雷貝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑頻繁用于預(yù)防創(chuàng)傷/非甾體抗炎藥/糖皮質(zhì)激素/磷酸鹽等藥物引起的胃黏膜損傷。預(yù)防性超適應(yīng)證用藥涉及大部分科室，說明書中載有可用于預(yù)防胃黏膜損傷(創(chuàng)傷/非甾體抗炎藥/糖皮質(zhì)激素/磷酸鹽等因素)的僅有奧美拉唑和艾司奧美拉唑(注射)，臨床指南也是如此推薦。當(dāng)用藥與PPIs存在潛在的相互作用時(shí)(如奧美拉唑與氯吡格雷)，可選用相互作用較少的泮托拉唑或雷貝拉唑[8]。對于接受高劑量非甾體抗炎藥/抗凝藥物/長期高劑量激素/雙膦酸鹽聯(lián)合治療的老年人或有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，推薦應(yīng)用環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑(艾瑞昔布)以預(yù)防潰瘍。低劑量阿司匹林誘發(fā)的潰瘍可選用PPIs或H2受體拮抗劑(histamine 2 receptor antagonist，H2RA)[8]。

3.2.2用法用量不適宜 用法用量不適宜分為給藥劑量不適宜、給藥頻次不適宜、藥物稀釋濃度不適宜。(1)給藥劑量不適宜，如：女，7歲，胃潰瘍，泮托拉唑腸溶膠囊，每次80 mg，每日1次。泮托拉唑標(biāo)準(zhǔn)劑量每日40 mg，12歲以下兒童，泮托拉唑日最大劑量不超過40 mg。雙倍劑量應(yīng)分早晚2次服用。兒童組織器官尚未發(fā)育成熟，藥物在體內(nèi)的不良反應(yīng)異于成人，大部分研究者建議根據(jù)體質(zhì)量給藥[9]。(2)給藥頻次不適宜，如：男，43歲，反流性食管炎，雷貝拉唑腸溶片，每次10 mg，每日3次，餐后服用。雷貝拉唑治療反流性食管炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量為每次10 mg，每日1次，早餐或餐前30 min服用，不宜咀嚼或壓碎服用。雷貝拉唑腸溶片用于治療侵蝕性或潰瘍性胃食管反流病時(shí)，每次20 mg，每日1次，療程為4～8周，維持劑量為10～20 mg，每日1次。反流性食管炎的癥狀多出現(xiàn)在夜間，每日2次給藥，也可能出現(xiàn)夜間酸突破，即使加大第1代PPIs劑量和使用第2代PPIs也不能完全克服酸突破，為防酸突破可睡前加服H2RA[2]。(3)稀釋濃度不適宜，如：男，45歲，急性酒精中毒，注射用艾司奧美拉唑，20 mg，加入9 g·L-1氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，每日1次。PPIs大多呈弱堿性，只能溶于9 g·L-1氯化鈉溶液中靜脈滴注。用于預(yù)防急性胃黏膜損傷時(shí)，為快速達(dá)到保護(hù)胃黏膜的效果，宜選用氯化鈉注射液100 mL，在30 min內(nèi)滴注完畢。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，抑酸作用強(qiáng)大，每日1次給藥基本即可維持胃內(nèi)pH>4在18 h以上，標(biāo)準(zhǔn)劑量(20 mg)每日1次給藥可滿足需求。每日2次給藥一般只推薦用于消化性潰瘍出血、佐林格-埃利森綜合征等的治療[10]。

3.2.3相互作用 (1)艾普拉唑聯(lián)合多糖鐵復(fù)合物用于治療缺鐵性貧血。在酸性條件下，F(xiàn)e2+易被氧化成Fe3+，PPIs抑制胃酸分泌，阻礙鐵劑和維生素B12的吸收，應(yīng)避免同時(shí)口服[11]。(2)標(biāo)準(zhǔn)劑量奧美拉唑腸溶膠囊，每次40 mg，每日1次，預(yù)防小劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷所致的胃黏膜損傷。奧美拉唑和氯吡格雷都經(jīng)過CYP2C19代謝，競爭肝藥酶。奧美拉唑每日80 mg，與氯吡格雷同服或間隔12 h服用，均能使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度降低45%(負(fù)荷劑量)和40%(維持劑量)，血藥濃度的下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39%(負(fù)荷劑量)和21%(維持劑量)，會(huì)增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以，在使用經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物時(shí)(如地西泮、茶堿、硝苯地平等)，PPIs優(yōu)先選用經(jīng)CYP2C19代謝較少的泮托拉唑和雷貝拉唑[12]。(3)奧美拉唑與華法林合用，由于二者都經(jīng)CYP2C19代謝，奧美拉唑會(huì)使華法林全身暴露量升高，出現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高和凝血酶原時(shí)間延長，其可導(dǎo)致異常出血甚至死亡，故兩藥合用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。

綜上可知，鹿邑縣人民醫(yī)院PPIs處方存在較多不規(guī)范和不適宜用藥情況，醫(yī)院相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)需給予重視，進(jìn)一步采取措施提高臨床醫(yī)生對PPIs的認(rèn)識(shí)，規(guī)范其臨床應(yīng)用。對于超說明書用藥須慎重，必須有指南或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。同時(shí)，將不合理處方納入績效考核，加強(qiáng)處方審核和點(diǎn)評力度，通過系列措施實(shí)現(xiàn)事前攔截、警示、分析，減少不合理處方的出現(xiàn)及對患者造成的影響和損害，提升鹿邑縣人民醫(yī)院合理用藥水平。