徐博，賈童舒，巫昊，楊振浩，馬婷婷，段永建

(1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤科;b.婦產(chǎn)科;c.消化科;d.心內(nèi)科，河南 開封 475001；2.平湖市第一人民醫(yī)院 腫瘤科，浙江 嘉興 314299)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為近幾年新興的抗腫瘤藥物，但臨床實際應(yīng)用時出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)也越來越多。本研究報告1例晚期腎癌患者在應(yīng)用程序性死亡受體-1 (programmed death receptor-1，PD-1)抑制劑(信迪利單抗注射液)3個周期后，出現(xiàn)嚴重免疫性肌炎伴重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、心肌損傷及肝損傷，具體如下。

1 臨床資料

患者男，77歲，2016年1月12日因左腎腫瘤于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科行左腎癌根治術(shù)，術(shù)后病理回示：左腎透明細胞癌?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好。2016年9月9日來院復(fù)查，依據(jù)各項血液學(xué)及影像學(xué)等相關(guān)檢查結(jié)果，評估其疾病進展，診斷為左腎癌根治術(shù)后并雙肺、肝、腎動脈多發(fā)轉(zhuǎn)移。至醫(yī)院泌尿外科接受中成藥抗腫瘤治療，后口服索拉非尼靶向治療。

2017年7月3日至2020年7月2日，患者定期于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科復(fù)查。因疾病進展及藥物毒副作用耐受情況，患者先后應(yīng)用了索拉非尼(Bayer AG，注冊證號H20160201)、依維莫司(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號H20150093)、培唑帕尼(Glaxo Operations UK Limited，注冊證號H20170062)、阿昔替尼(Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsst?tte Freiburg，注冊證號H20150221)靶向治療藥物。2018年5月4日，患者因腫瘤骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腰骶部疼痛，接受腰骶部骨轉(zhuǎn)移病灶姑息性放療后疼痛好轉(zhuǎn)。

2020年7月2日患者至醫(yī)院腫瘤科復(fù)查。醫(yī)生評估疾病進展后，患者及其家屬要求應(yīng)用PD-1抑制劑進行治療?？紤]患者在口服阿昔替尼(每次5 mg，每日1次)期間出現(xiàn)2級消化道反應(yīng)及大量蛋白尿(3+)而自行停藥，故阿昔替尼對患者仍有效。后給予患者靜脈注射信迪利單抗注射液(蘇州信達生物制藥有限公司，國藥準字S20180016)聯(lián)合口服小劑量阿昔替尼：信迪利單抗注射液每次200 mg，治療周期第1天使用；阿昔替尼每次3 mg，每日2次。21 d為1個治療周期。治療3個周期，期間出現(xiàn)1級消化道反應(yīng)，進行對癥處理后均好轉(zhuǎn)出院。

2020年9月4日患者無明顯誘因出現(xiàn)飲水嗆咳、表情淡漠、眼瞼下垂、抬頭困難、全身乏力，入院后行相關(guān)檢驗。心肌酶譜示肌酸激酶同工酶(質(zhì)量法)47.3 μg·L-1，肌鈣蛋白T 1.690 μg·L-1，肌紅蛋白>2 000 μg·L-1，N-前腦利尿鈉肽0.894 μg·L-1；肝功能示谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶58.9 U·L-1(1 U=16.67 nkat)，谷草轉(zhuǎn)氨酶 71.3 U·L-1，肌酐77 μmol ·L-1；肌酸激酶 1 009.80 U·L-1。行顱腦磁共振、胸部CT、心電圖等檢查，結(jié)合患者體征綜合評估PD-1抑制劑聯(lián)合靶向治療后疾病部分緩解，但在PD-1抑制劑應(yīng)用后出現(xiàn)了免疫性肌炎伴MG、心肌損傷、肝損傷。立即給予患者靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20070007)，每次40 mg，每日2次，異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051942)治療藥物性肝損傷，注射用環(huán)磷腺苷(海南雙成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20058777)營養(yǎng)心肌。治療期間復(fù)查肝功能及心肌酶譜，均逐漸恢復(fù)正常。2020年9月23日復(fù)查肌酸激酶示159.10 U·L-1，MG癥狀大部分明顯減輕?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020123)，每次45 mg，每日1次(隨病情好轉(zhuǎn)逐漸減量)，泮托拉唑鈉腸溶膠囊(仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093083)、甘草酸二胺腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20040628)和輔酶Q10膠囊(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H19999354)對癥治療，以及小劑量阿昔替尼抗腫瘤治療。

2 討論

PD-1為表達在活化效應(yīng)T細胞上的跨膜糖蛋白，其擁有的配體稱為程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)。近年來隨著免疫治療的興起，特別是PD-1/PD-L1單克隆抗體在多種類型的腫瘤治療研究中備受關(guān)注，是臨床ICIs中最為人熟知的靶分子[1]。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時會抑制T細胞的免疫作用[2]，而PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合來增強對腫瘤的免疫[3]。T細胞的免疫應(yīng)答恢復(fù)，繼而抑制腫瘤細胞生長，對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗癌等多種惡性腫瘤有較好的療效[4]。

然而PD-1和PD-L1抑制劑在抑制腫瘤免疫逃逸的同時，還可干擾人體正常的免疫耐受機制，產(chǎn)生多種irAEs[5]。在PD-1抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)中，肺炎和甲狀腺炎更常見[6-9]。ICIs引起MG時，常合并肌炎或心肌炎[10-11]。MG在ICIs的聯(lián)合治療中發(fā)生率可高于10%[12]?；颊邞?yīng)用信迪利單抗注射液聯(lián)合阿昔替尼3個周期后，即出現(xiàn)肌酶、心肌酶、肝轉(zhuǎn)氨酶急性異常升高，MG癥狀也很典型。心臟彩超未見明顯異常，心電圖示竇性心動過速，無其他異常表現(xiàn)，患者既往無肝病病史，未應(yīng)用心臟及肝毒性藥物。因此，考慮患者的心肌及肝損傷仍與信迪利單抗注射液的應(yīng)用有關(guān)。心肌炎可由多種因素引起，而在irAEs中，免疫性心肌炎的發(fā)生率較低，約占1%，但危險性較大，病死率可達50%[3]。約75%的免疫性心肌炎發(fā)生于ICIs治療開始后2個周期內(nèi)。ICIs引起的免疫性肝炎多發(fā)生于免疫治療后的2～4個周期，多為慢性起病。肝穿刺活檢是診斷此類疾病的重要方法。ICIs引起的免疫性肝炎一般為劑量依賴性的，需要注意的是，即使停用ICIs，免疫性肝炎仍有復(fù)發(fā)的可能。因此，部分患者需要反復(fù)使用激素類藥物并注意觀察肝功能。根據(jù)我國ICIs導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括MG的臨床治療建議，首選大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，無效后可換用靜脈輸注丙種球蛋白或者血漿置換[13]。應(yīng)該早期足量使用糖皮質(zhì)激素，針對嚴重的irAEs可用至2～4 mg·kg-1·d-1，使用激素2～3 d后，若癥狀未改善可加用其他藥物[14]。評估病情后給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉，每次40 mg，每日2次，沖擊治療2 d后，患者抬頭、轉(zhuǎn)頸力明顯好轉(zhuǎn)，飲水嗆咳等MG癥狀較前減輕。囑患者嚴格臥床休息，減少不必要液體輸注，減輕心臟負荷。在應(yīng)用激素的同時，使用注射用環(huán)磷腺苷及異甘草酸鎂注射液，定期復(fù)查心肌酶譜及肝功能，發(fā)現(xiàn)異常指標逐漸好轉(zhuǎn)。根據(jù)患者的癥狀緩解情況逐漸減量激素至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)的惡化或再現(xiàn)[15]?；颊咧委熎陂g間斷反酸、胃灼熱，考慮胃食管反流病，加上大劑量激素沖擊治療，隨時可能會出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍大出血而加重病情甚至危及生命，故給予患者注射用艾司奧美拉唑鈉護胃治療并預(yù)防消化道大出血。質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑被推薦用于胃炎高危的患者，如使用非甾體抗炎藥、接受抗凝治療的患者[16]。患者長期使用糖皮質(zhì)激素有骨質(zhì)疏松、感染、電解質(zhì)紊亂、血糖升高的風(fēng)險。故需要密切觀察患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查、血常規(guī)、電解質(zhì)、血糖等，及時進行對癥處理。鑒于皮質(zhì)類固醇藥物的多種副作用，有研究推薦聯(lián)合應(yīng)用吡啶斯的明與類固醇藥物，以降低類固醇藥物的用量[17]。本研究中，患者高齡，藥物副反應(yīng)耐受情況較差，應(yīng)用ICIs后出現(xiàn)較嚴重的irAEs，故暫停應(yīng)用ICIs相關(guān)藥物。

隨著PD-1抑制劑在全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，國產(chǎn)PD-1抑制劑如信迪利單抗等藥物在越來越多的腫瘤治療中獲得批準，有關(guān)ICIs聯(lián)合治療的相關(guān)臨床研究也正在大力開展。越來越多的患者將得到PD-1抑制劑的治療，其導(dǎo)致的irAEs也將有更多的報道。本個案為1例晚期腎癌患者在應(yīng)用PD-1抑制劑后，出現(xiàn)嚴重免疫性肌炎伴MG、心肌損傷及肝損傷，患者早期癥狀特異性不強，發(fā)病急，進展快，因此早期多學(xué)科的聯(lián)合診斷和治療至關(guān)重要。雖然不能從此例患者的病情變化概括所有的irAEs，但在ICIs的應(yīng)用中，臨床醫(yī)生應(yīng)該高度警惕患者各類臨床癥狀及檢驗、檢查指標的異常變化，及時采取預(yù)防和治療措施。