胡 陽(yáng) 王海寧 林云鳳 蘇愛(ài)國(guó) 李傳蓮 樊碧發(fā)△

（1 三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院國(guó)藥葛洲壩中心醫(yī)院疼痛康復(fù)科，宜昌 443003；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)癌癥病人1000 多萬(wàn)，每年癌癥死亡人數(shù)600 多萬(wàn)。中國(guó)每年新發(fā)癌癥人數(shù)為180 多萬(wàn)，每年癌癥死亡人數(shù)140 多萬(wàn)。60%～80%的晚期癌癥病人會(huì)伴有疼痛的發(fā)生，且1/3 為重度疼痛[1]。癌痛的伴隨，嚴(yán)重影響癌癥病人及其家庭的生活質(zhì)量和尊嚴(yán)。以往癌痛治療遵循三階梯治療原則，中重度的癌痛以口服阿片類(lèi)藥物為主。有數(shù)據(jù)顯示，由于各種原因，50%～80%的癌痛未得到理想的控制。

目前，嗎啡聯(lián)合鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)廣泛用于難治性癌痛的治療。但由于嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、瘙癢、便秘等）限制了此技術(shù)的發(fā)展。氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種新型的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，有緩釋片劑和注射液兩種劑型，均已廣泛用于癌痛及慢性疼痛的治療中。有數(shù)據(jù)顯示，氫嗎啡酮用于慢性疼痛治療的有效率可達(dá)82%，且不良反應(yīng)少[2]。鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng) (intrathecal drug delivery system, IDDs)，通過(guò)完全埋入皮下的導(dǎo)管和藥盒相連接，可以長(zhǎng)時(shí)間向硬膜外腔及蛛網(wǎng)膜下腔輸注藥物。本研究將氫嗎啡酮與鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)聯(lián)合用于難治性癌痛的治療，觀察其可行性及安全性。

方 法

1.一般資料

本研究通過(guò)國(guó)藥葛洲壩中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) (2017008)。選擇我科2016 年1 月至2017 年12月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的難治性癌痛病人40 例，其中肺癌11 例、肝癌6 例、胰腺癌7 例、直腸癌6 例、宮頸癌5 例、膽囊癌4 例、膀胱癌1 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)檢查已確診為癌癥；②疼痛與惡性腫瘤直接相關(guān)，其程度為重度，即視覺(jué)模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)分≥ 7；③依據(jù)癌痛三階梯治療原則，經(jīng)第一、二階梯治療后疼痛控制效果不佳；④近1 個(gè)月來(lái)未行放、化療等抗腫瘤治療；⑤生存周期預(yù)估≤3 月；⑥無(wú)意識(shí)障礙，對(duì)使用阿片類(lèi)藥物知情同意者；⑦無(wú)鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)的手術(shù)禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有顱腦損傷、呼吸抑制或慢性阻塞性呼吸道疾病者；②重度肝腎功能不全者；③既往有麻痹性腸梗阻、急腹癥及嚴(yán)重便秘史；④存在精神或心理障礙無(wú)法進(jìn)行自我評(píng)估者；⑤治療過(guò)程中由于產(chǎn)生新的病情或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)不能按觀察方案用藥者；⑥既往有藥物濫用史，依從性差，不能遵從試驗(yàn)要求者；⑦因其他各種因素自動(dòng)退出研究者。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的40 例難治性癌痛病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為嗎啡組（M 組）和氫嗎啡酮組（H 組），每組20 例。兩組病人的年齡、性別及治療前的疼痛VAS 評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05，見(jiàn)表1）。每組行IDDs 植入術(shù)前均進(jìn)行嗎啡滴定，滴定方法按照NCCN 癌痛指南，嗎啡滴定的目標(biāo)：①VAS 評(píng)分< 3；②病人24 小時(shí)內(nèi)解救次數(shù)< 3 次；③滴定3 天內(nèi)完成。記錄每位病人24 小時(shí)口服嗎啡量，如為靜脈滴定則乘以3 換算為口服量記錄。

表1 兩組病人一般資料

2. 方法

每組病人排除IDDs 植入術(shù)相關(guān)手術(shù)禁忌證。IDDs 植入方法：C 形臂X 光引導(dǎo)下，均選擇L4-5椎板間入路穿刺，埋入式導(dǎo)管管尖放置于疼痛部位相應(yīng)的脊髓節(jié)段，置管后給予碘海醇造影確認(rèn)導(dǎo)管位置。成功后再將導(dǎo)管通過(guò)離穿刺點(diǎn) 10～15 cm 的皮下隧道引至前腹連接輸液壺埋入病人腹部皮下，避開(kāi)造口，檢查裝配好的輸液壺和導(dǎo)管的通暢性，縫合后腹帶加壓。植入完成后采用蝶形針插入輸液壺外接泵盒，M 組泵盒藥物配方：?jiǎn)岱茸⑸湟海?4 小時(shí)滴定口服嗎啡量 ×7/300）+生理鹽水 = 250 ml；泵盒參數(shù)設(shè)置為：每小時(shí)輸注量為：24 小時(shí)滴定口服嗎啡量/（300×濃度×24），PCA 量為10% 24小時(shí)滴定口服嗎啡量/300，鎖定時(shí)間為15 分鐘。H組泵盒藥物配方：氫嗎啡酮注射液（24 小時(shí)滴定口服嗎啡量×7/900）+生理鹽水= 250 ml。泵盒參數(shù)設(shè)置為：每小時(shí)輸注量為：每小時(shí)滴定口服嗎啡量/（900×濃度×24），PCA 量為10% 24 小時(shí)滴定口服嗎啡量/900，鎖定時(shí)間為15 分鐘。

3. 觀察指標(biāo)

（1）藥物用量：以15 天為研究周期，按嗎啡總量=氫嗎啡酮?jiǎng)┝?3 換算氫嗎啡酮注射液劑量，分別記錄兩組病人應(yīng)用的嗎啡總量，記錄研究周期內(nèi)每例解救次數(shù)及解救用量。

（2）疼痛程度評(píng)分及療效評(píng)價(jià)：①兩組病人均采用VAS 評(píng)分評(píng)估疼痛程度，記錄每組治療前VAS 評(píng)分 (VAS 0) 及IDDs 植入后第1 天 (VAS 1)、第7 天 (VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) 的VAS 評(píng)分。②疼痛緩解程度 (pain relief, PAR)：將病人疼痛緩解程度分為5 度予以記錄：未緩解（0 度）：疼痛癥狀基本無(wú)減輕，即VAS 降低< 1/4；輕度緩解（1 度）：疼痛減輕約25%，即VAS 降低1/4～1/2；中度緩解（2 度）：疼痛減輕約50%，即VAS 降低1/2～3/4；明顯緩解（3 度）：疼痛減輕約75%，即VAS 降低> 3/4；完全緩解（4 度）：經(jīng)治療后疼痛完全消失。記錄兩組病人IDDs 植入后第15 天的疼痛緩解程度。③生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life,QOL)：根據(jù)我國(guó)試行的惡性腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，癌痛病人的生活質(zhì)量由12 項(xiàng)指標(biāo)體現(xiàn)，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療的不良反應(yīng)、面部表情。每項(xiàng)分為5 級(jí)，分別計(jì)1～5 分，生活質(zhì)量總分為60 分。記錄兩組病人IDDs 植入前 (L1) 及植入后15 天 (L2)的生活質(zhì)量評(píng)分。

（3）不良反應(yīng)：觀察并記錄治療過(guò)程中兩組病人的不良反應(yīng)發(fā)生類(lèi)型及發(fā)生率。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1. 兩組VAS 評(píng)分及疼痛緩解程度比較

M 組IDDs 植 入 后 第1 天 (VAS 1)、 第7天 (VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) VAS 評(píng)分與治療前VAS 評(píng)分(VAS 0) 比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；H 組IDDs 植入后第1 天 (VAS 1)、第7 天(VAS 2) 及第15 天 (VAS 3) VAS 評(píng)分與治療前VAS評(píng)分 (VAS 1) 比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.01)；M組與H 組的疼痛緩解程度 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組治療前后VAS 評(píng)分及疼痛緩解程度比較

2. 兩組用藥劑量與生活質(zhì)量評(píng)分比較

M 組與H 組相比，換算后的嗎啡總量、解救次數(shù)、解救劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；M 組IDDs 植入后15 天(L2)生活質(zhì)量評(píng)分 與植入前 (L1)生活質(zhì)量評(píng)分比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.01)；H組L2 與L1 比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.01)；兩組L1、L2 之間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組用藥劑量與生活質(zhì)量評(píng)分比較

3. 不良反應(yīng)發(fā)生率

H 組惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發(fā)生率與M 組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)；H 組便秘、呼吸抑制的發(fā)生率與M 組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n, %)

討 論

癌痛是癌癥常見(jiàn)伴發(fā)疾病，60%以上的癌癥病人會(huì)伴有疼痛的發(fā)生，并且有50%以上的疼痛未得到理想的控制[1]。癌痛控制不良的原因包括缺乏理想的鎮(zhèn)痛藥。嗎啡作為常用的阿片類(lèi)藥物，對(duì)于重度癌痛而言鎮(zhèn)痛效價(jià)不高[3]。且嗎啡具有快速耐受性，隨著劑量的不斷加大，讓人無(wú)法耐受的不良反應(yīng)也會(huì)逐漸增加。以往癌痛的治療以口服、皮下或靜脈給藥途徑為主，但傳統(tǒng)給藥方式鎮(zhèn)痛效果有限。由于病人自身疾病的原因無(wú)法堅(jiān)持使用口服或靜脈等給藥途徑，從而影響治療效果[4]。

癌痛控制不理想的一個(gè)主要原因是給藥方式單一。傳統(tǒng)的給藥方式如口服、靜脈、皮下給藥方式的缺點(diǎn)有：①藥物所需劑量較大：口服藥物會(huì)發(fā)生首關(guān)消除效應(yīng)，因此為達(dá)到相同效價(jià)口服藥物的劑量為靜脈給藥劑量的3 倍、鞘內(nèi)給藥劑量的300 倍；②不良反應(yīng)較多：因給藥劑量較大，所以藥物的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加，不良反應(yīng)的增加會(huì)降低病人治療的耐受性；③受病人自身情況影響較大：有些癌癥晚期病人，例如消化道腫瘤、口咽部腫瘤或因放、化療無(wú)法進(jìn)食。而鞘內(nèi)持續(xù)給藥的優(yōu)點(diǎn)有：①藥物所需劑量?。阂蚯蕛?nèi)的藥物直接作用于中樞受體，因此只需少量藥物即可達(dá)到完善鎮(zhèn)痛；②不良反應(yīng)相對(duì)較少：因藥物劑量小，藥物所引起的不良反應(yīng)也相對(duì)減少；③操作簡(jiǎn)單，病人耐受性好。

鞘內(nèi)持續(xù)輸注已成為治療晚期癌癥病人頑固性疼痛有效手段，可進(jìn)行直接、持續(xù)性給藥。其具體的作用機(jī)制為：① 阿片類(lèi)藥物在脊髓神經(jīng)元的突觸后膜通過(guò)減少突觸前遞質(zhì)的釋放和突觸后膜的超級(jí)化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。② 椎管內(nèi)注入藥物后作用于相應(yīng)節(jié)段的阿片受體上，阻斷向中樞傳導(dǎo)的通路，同時(shí)嗎啡與受體結(jié)合，激發(fā)內(nèi)啡肽釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。③抑制交感神經(jīng)興奮引起的去甲腎上腺素釋放，血漿中去甲腎上腺素濃度降低，痛閾提高[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)IDDs 持續(xù)輸注嗎啡或氫嗎啡酮，均能有效地降低病人的疼痛程度，提高病人的生活質(zhì)量評(píng)分。

氫嗎啡酮 (hydromorphone, HM) 是一種新型的嗎啡衍生物，作用于μ 阿片類(lèi)受體和部分δ 受體，但是不作用于κ、σ、ε 受體，其作用強(qiáng)度為同等劑量嗎啡的5～10 倍[5,7]。本研究發(fā)現(xiàn)，按同等劑量效價(jià)3 倍[5]轉(zhuǎn)換HM 的劑量后，H 組的總量明顯少于M 組，此結(jié)果證實(shí)HM 的效價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于嗎啡。

研究發(fā)現(xiàn)[8～10]，HM 起效后血漿濃度穩(wěn)定，不存在封頂效應(yīng)；當(dāng)有鎮(zhèn)痛需求時(shí)可以隨時(shí)追加，追加后隨之產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的提高，停止給藥后血漿濃度很快降低；另外，HM 通過(guò)血腦屏障的消除半衰期是28 min，遠(yuǎn)低于嗎啡的166 min，故與嗎啡相比，HM 呼吸抑制發(fā)生率較低。HM 經(jīng)過(guò)肝腎代謝，其原型及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出。與其他阿片類(lèi)藥物不同，HM 不通過(guò)細(xì)胞色素(cytochrome,CYP) P450 系統(tǒng)代謝，而是被肝臟的葡萄糖苷化為氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (3-glucuronide, H3G) 和雙氫異嗎啡-3-葡糖苷酸，這樣也避免了與經(jīng)過(guò)CYP 代謝的藥物發(fā)生相互作用[9,10]。與傳統(tǒng)的嗎啡相比，HM 代謝不產(chǎn)生嗎啡-6-葡糖苷酸 (morphine-6-glucuronide, M6G)，這對(duì)于腎功能不全病人至關(guān)重要。M6G 的蓄積可能會(huì)加重腎功能損傷并導(dǎo)致呼吸抑制或其他不良反應(yīng)[7,10～12]。本研究發(fā)現(xiàn)，H組惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發(fā)生率明顯低于M 組，安全性?xún)?yōu)于M 組，這與其他研究相吻合，H 組呼吸抑制的發(fā)生率與M 組無(wú)明顯差異，考慮可能為本研究樣本量偏小所致。

本研究結(jié)果表明，鞘內(nèi)持續(xù)輸注氫嗎啡酮或嗎啡均能有效緩解難治性癌痛病人的疼痛程度，提高病人的生活質(zhì)量評(píng)分，且氫嗎啡酮的效價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于嗎啡；氫嗎啡酮惡心嘔吐、瘙癢、嗜睡的發(fā)生率明顯低于嗎啡。綜上所述，氫嗎啡酮聯(lián)合鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)用于難治性癌痛的治療是安全有效的。