李 航 段麗珍 蘇 睿 許銀紅 李澤敏 陳建平△

（1 山西白求恩醫(yī)院疼痛科，太原 030032；2 山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030001）

帶狀皰疹是由潛伏于脊神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus,VZV) 再活化、大量復(fù)制并沿感覺神經(jīng)纖維向所支配的皮節(jié)擴散，造成相應(yīng)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)纖維發(fā)生炎癥、出血，甚至壞死[1]。雖然部分帶狀皰疹病人的神經(jīng)痛及神經(jīng)炎性反應(yīng)發(fā)生早于皰疹出現(xiàn)，但目前帶狀皰疹神經(jīng)痛的規(guī)范治療往往始于出現(xiàn)皰疹時[2]。有研究表明早期應(yīng)用加巴噴丁可縮短病人疼痛緩解時間、改善病人睡眠及生存質(zhì)量[3,4]。10%～25%的病人在皰疹及神經(jīng)愈合后仍存在疼痛，進而發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post-herpetic neuralgia, PHN)，PHN 與傷害性感受器軸突缺失及脊髓背根神經(jīng)節(jié)萎縮的程度密切相關(guān)[5]。有研究表明，早期應(yīng)用加巴噴丁可促進壓迫性神經(jīng)損傷脫髓鞘再生及神經(jīng)損傷修復(fù)[6]，但其超早期應(yīng)用能否減輕帶狀皰疹引發(fā)的神經(jīng)炎性反應(yīng)、降低PHN發(fā)生率尚無定論[7,8]。因此，本研究在病人尚未出皰疹但具有典型帶狀皰疹神經(jīng)痛表現(xiàn)時即使用加巴噴丁，研究超早期應(yīng)用加巴噴丁在緩解疼痛、減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)、改善病人睡眠、生活質(zhì)量、降低PHN發(fā)生率方面的作用。

方 法

1. 一般資料

本研究經(jīng)山西白求恩醫(yī)院倫理委員會通過(YXLL-2019-79)，選取2019 年6 月至2020 年6 月在疼痛科確診為急性帶狀皰疹病人。

納入標(biāo)準：①首次就診于我院的急性帶狀皰疹病人；②疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale,VAS)評分 > 4；③未服用其他鎮(zhèn)痛藥物治療。

排除標(biāo)準：①超出皰疹范圍的神經(jīng)或皮膚疾??；②精神和/或認知障礙；③嚴重糖尿病、高血壓；④近期心肌梗死；⑤肝腎功能中、重度異常；⑥電解質(zhì)異常；⑦孕婦和哺乳期；⑧正在參加其他臨床試驗者；⑨研究人員認為其他原因不適合此臨床試驗者。

按病人就診時發(fā)病情況分為對照組和試驗組，每組30 例。對照組：出現(xiàn)帶狀皰疹72 小時內(nèi)就診的病人。試驗組：①首次就診時尚未出皰疹；②具有典型帶狀皰疹神經(jīng)痛特點；③紅外熱像圖提示相應(yīng)神經(jīng)分布區(qū)呈高溫表現(xiàn)；④排除其他器質(zhì)性病變；⑤于出皰疹72 小時內(nèi)再次就診的病人。治療前所有病人均簽署知情同意書。

2. 方法

所有病人均于初次就診時行紅外熱像圖檢查。試驗組病人在首次就診時即給予口服加巴噴?。ㄆ鹗紕┝棵咳?00 mg，根據(jù)疼痛程度，逐步加量，最大劑量不超過每日3600 mg，生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）對癥鎮(zhèn)痛治療，試驗組和對照組病人均于確診時行標(biāo)準抗病毒（伐昔洛韋，每次0.3 g，每日2 次）+營養(yǎng)神經(jīng)（甲鈷胺，每次0.5 mg，每日3次）+鎮(zhèn)痛藥物（加巴噴丁起始劑量每日300 mg，根據(jù)疼痛程度逐步加量，最大劑量不超過每日3600 mg）治療。通過簡要McGill疼痛問卷簡表分值、睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量評分評估鎮(zhèn)痛療效，行紅外熱成像圖檢查評估病人皰疹區(qū)神經(jīng)炎性反應(yīng)程度。

3. 觀察指標(biāo)

記錄每例病人治療前(T0)、治療第7 天(T1)、第14 天(T2)、第28 天(T3)時簡要McGill 疼痛問卷簡表分值，主要包括：疼痛分級指數(shù)、感覺項總分、情感項總分及現(xiàn)時疼痛程度，總分值：0～45。記錄T0、T2及T3時紅外熱成像圖患側(cè)與健側(cè)皮膚溫度差值(ΔT)。評估疼痛對睡眠及生活質(zhì)量的影響：0 = 無影響，1 = 輕度影響，2 = 明顯影響，3 = 嚴重影響，統(tǒng)計各時間點睡眠及生活質(zhì)量受影響的人數(shù)及發(fā)生率；記錄每組病人每日服用加巴噴丁劑量及發(fā)展為PHN 的例數(shù)。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準差(±SD)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料行X2檢驗；P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般資料

本研究入組病人65 例，因藥物不良反應(yīng)等其他原因脫離觀察5 例，實際完成藥物試驗病人60 例。兩組病人在性別、年齡、體重指數(shù)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05，見表1）。

表1 兩組病人一般資料比較

2. McGill 評分

兩組病人中，與T0相比，T1、T2、T3時Mc-Gill 評分均明顯降低(P< 0.05)，與T1相比， T2和T3時McGill 評分進一步降低(P< 0.05)；與T2時相比，T3時 McGill 評分無明顯降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組相比，試驗組病人T1和T2時Mc-Gill 評分均較同時間點較低(P< 0.001)。T3時，兩組病人McGill 評分無明顯差別（見表2）。

表2 兩組病人McGill 評分比較

3.紅外熱像圖患側(cè)與健側(cè)皮膚溫度差值(ΔT)

兩組病人中，與T0相比，T2和T3時ΔT 均明顯降低(P< 0.05)，與T2相比，T3時ΔT 進一步降低(P< 0.05)，試驗組病人T2和T3時ΔT 均低于對照組同時間點（P< 0.001，見表3）。

表3 兩組病人不同時間點紅外熱像圖ΔT 比較

4. 睡眠、生活質(zhì)量評分

與治療前相比，兩組病人T1、T2、T3時睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量受影響例數(shù)及發(fā)生率明顯降低(P< 0.001)。試驗組病人T1時睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量受影響例數(shù)及發(fā)生率均低于對照組，T2、T3時兩組病人睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量相比無明顯差別（見表4、5）。

表4 兩組病人治療前后睡眠質(zhì)量比較

5.加巴噴丁使用量及PHN 發(fā)生率

兩組病人相比，加巴噴丁每日使用量及PHN發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表6）。

表5 兩組病人治療前后生活質(zhì)量比較

表6 兩組病人加巴噴丁使用量、PHN 發(fā)生率比較

討 論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹沿感覺神經(jīng)侵入脊神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)機體免疫功能低下時，潛伏的病毒再活化，并在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)擴散，最終導(dǎo)致局部組織出血、脫髓鞘、軸突變性、感覺神經(jīng)纖維和支持細胞的壞死等，觸發(fā)外周敏化和中樞敏化，引起劇烈的疼痛[1]。目前帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療除應(yīng)用抗病毒及營養(yǎng)神經(jīng)藥物外，還包括抗驚厥藥物、三環(huán)抗抑郁藥或糖皮質(zhì)類藥物的鎮(zhèn)痛治療[9]。抗驚厥藥物—加巴噴丁作用于電壓門控鈣通道的α2δ 亞單位，與突觸前末梢的α2δ亞基結(jié)合后，減少鈣離子內(nèi)流，抑制介導(dǎo)外周傷害性信息的P 物質(zhì)和谷氨酸的釋放，從而達到鎮(zhèn)痛作用[10]。根據(jù)相關(guān)專家共識，加巴噴丁起始劑量為每日300 mg，逐步加量，最大劑量不超過每日3600 mg[9,11]。在加巴噴丁逐步加量過程中，部分病人可能出現(xiàn)嗜睡、眩暈等不良反應(yīng)，但均可逐步減輕至消失?？紤]當(dāng)加巴噴丁劑量大于每日1800 mg 時并未顯示更多益處，在后續(xù)臨床治療過程中加巴噴丁劑量不超過每日1800 mg。由于部分病人疼痛癥狀往往早于皰疹出現(xiàn)，本研究將加巴噴丁治療帶狀皰疹神經(jīng)痛治療窗口前移，在病人具有典型神經(jīng)痛表現(xiàn)、紅外熱像圖顯示患側(cè)呈高溫區(qū)并排除器質(zhì)性病變時即服用加巴噴丁，并在出現(xiàn)皰疹后72 小時內(nèi)規(guī)范使用抗病毒及營養(yǎng)神經(jīng)藥物，與張強等[3]研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，試驗組病人在治療第7 天及第14天時McGill 評分較治療前明顯降低且均低于對照組，表明將加巴噴丁治療窗口前移可進一步縮短疼痛緩解時間、改善短期治療效果。兩組病人在治療第28 天時，疼痛程度均明顯減輕，但McGill 評分及PHN 發(fā)生率無明顯差別。Bulilete 等[8]一項隨機對照研究表明，早期應(yīng)用加巴噴丁可緩解PHN 病人疼痛程度，但并未降低PHN 發(fā)生率。而一項非隨機非盲試驗研究表明，與對照組相比，早期應(yīng)用加巴噴丁可將PHN 發(fā)生率降低至9.8%[12]，但由于缺乏大樣本盲法試驗，早期應(yīng)用加巴噴丁能否降低PHN 發(fā)生率仍需進一步研究。

紅外熱成像儀作為一種功能性檢查工具，通過記錄人體皮膚表面自然放出的極微量紅外線，并經(jīng)過一系列信號處理，將其轉(zhuǎn)換為紅外熱像圖，以此推斷可能的血液循環(huán)、微循環(huán)、組織代謝、組織解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能狀態(tài)的變化，是一種客觀的、可視的疼痛評估工具。已有研究表明，紅外熱像圖可在早期反映病變區(qū)域急性神經(jīng)炎性反應(yīng)，帶狀皰疹病人其紅外熱成像圖呈相對高溫現(xiàn)象，且皰疹區(qū)域熱代謝越高，發(fā)生帶狀皰疹神經(jīng)痛的可能性更大[13,14]。與VAS 評分相比，紅外熱像圖可直觀、靈敏、客觀的反映神經(jīng)炎性反應(yīng)嚴重程度[15]。本研究測量治療前、治療14天及治療28天時患側(cè)與健側(cè)溫度差 (ΔT)，以評估早期應(yīng)用加巴噴丁對神經(jīng)炎性反應(yīng)程度的影響。結(jié)果表明，與治療前相比，兩組病人第14 天及第28 天ΔT 均明顯降低，雖然治療第28 天時兩組病人疼痛程度無明顯差別，但試驗組病人皰疹區(qū)神經(jīng)炎性反應(yīng)明顯低于對照組。因此得出結(jié)論，超早期應(yīng)用加巴噴丁可減少皰疹區(qū)域神經(jīng)炎性反應(yīng)，其機制可能為通過減少反復(fù)疼痛刺激，減輕神經(jīng)內(nèi)微小動脈痙攣，進一步減少中樞敏化及缺血性神經(jīng)損傷[16]。

本研究中兩組病人睡眠及生活質(zhì)量在治療第7天時明顯改善并維持至治療第28 天，試驗組病人治療第7 天時睡眠、生活受影響病人例數(shù)明顯低于對照組。本結(jié)果雖與Zhang 等[4]研究結(jié)果一致，但其使用加巴噴丁時間點與本試驗對照組相同，均為出皰疹后72 h 內(nèi)，因此本研究進一步證明，超早期應(yīng)用加巴噴丁可進一步縮短疼痛緩解時間，減輕皰疹區(qū)域神經(jīng)炎性反應(yīng)，明顯改善病人睡眠及生活質(zhì)量。

綜上所述，超早期應(yīng)用加巴噴丁可以進一步快速緩解帶狀皰疹病人疼痛，減輕皰疹區(qū)域神經(jīng)炎性反應(yīng)，提高病人睡眠及生活質(zhì)量。本研究由于未做皮膚病理活檢，超早期應(yīng)用加巴噴丁對皰疹區(qū)神經(jīng)的功能及形態(tài)恢復(fù)作用尚不得而知，仍需進一步研究。